डीएनए रिपेयर

vanc 6 frame|right|डीएनए क्षति, जिसके परिणामस्वरूप कई गुणसूत्र टूट जाते हैं डीएनए रिपेयर (या डीएनए सुधार या डीएनए मरम्मत) का आशय उन प्रक्रियाओं के समूह से है जिसके द्वारा कोई कोशिका अपने जीनोम को एनकोड करने वाले डीएनए अणुओं में हुए क्षति की पहचान करती है और उसे सुधारती है।Nature Reviews Series: DNA damage नेचर रिव्यूज सीरीज़: डीएनए क्षति Nature Reviews Molecular Cell Biology नेचर रिव्यूज मॉलिक्यूलर सेल बायोलॉजी 5 Jul 2017 https://www.nature.com/collections/hwnqqcstyj 7 Nov 2018 enAlberts Bruce Hopkin Karen Johnson Alexander Morgan David Raff Martin Roberts Keith Walter Peter Essential cell biology अनिवार्य कोशिका जीवविज्ञान 2019 W. W. Norton & Company New York London 978-0-393-68039-3 266 Fifth en यदि डीएनए सुधार की क्षमता कमजोर हो जाय तो कैंसर होने का खतरा बढ़ जाता है।Minten EV Yu DS DNA Repair: Translation to the Clinic. डीएनए रिपेयर: क्लिनिक में अनुवाद। Clinical Oncology May 2019 31 5 303–310 10.1016/j.clon.2019.02.007 30876709 6450773 en आन्तरिक चयापचय उप-उत्पादों द्वारा, और बाहरी आयनकारी विकिरण, पराबैंगनी प्रकाश और दवाओं द्वारा कोशिकाओं का डीएनए लगातार संशोधित होता रहता है। इसके परिणामस्वरूप प्रत्येक कोशिका में प्रतिदिन हजारों आणविक घाव होते रहते हैं।Lodish H, Berk A, Matsudaira P, Kaiser CA, Krieger M, Scott MP, Zipursky SL, Darnell J 2004 Molecular Cell Biology https://archive.org/details/molecularcellbio00harv आणविक कोशिका जीवविज्ञान 963 WH Freeman 5th 978-0-7167-4366-8 53798180 enOksenych V, Kainov DE DNA Damage Response डीएनए क्षति प्रतिक्रिया Biomolecules 11 1 January 2021 123 33477863 7832852 10.3390/biom11010123 free en डीएनए संशोधनों को प्रोग्राम भी किया जा सकता है। आणविक घाव, डीएनए अणु को संरचनात्मक क्षति पहुंचा सकते हैं तथा प्रतिलेखन और जीन अभिव्यक्ति के लिए कोशिका की क्षमता को बदल सकते हैं या समाप्त कर सकते हैं। अन्य घाव कोशिका के जीनोम में संभावित हानिकारक उत्परिवर्तन पैदा कर सकते हैं, जो समसूत्रण के बाद इसकी संतति कोशिकाओं के अस्तित्व को प्रभावित करते हैं। डीएनए की इस क्षति के प्रतिक्रिया स्वरूप डीएनए का सुधार लगातार सक्रिय रहता है। जब सामान्य सुधार प्रक्रियाएं विफल हो जाती हैं, जिसमें एपॉप्टोसिस भी शामिल है, तो अपूरणीय डीएनए क्षति हो सकती है, जो कैंसर के लिए एक जोखिम कारक हो सकती है। कोशिका के भीतर किए गए डीएनए रिपेयर परिवर्तन की डिग्री विभिन्न कारकों पर निर्भर करती है, जिसमें कोशिका का प्रकार, कोशिका की आयु और बाह्य वातावरण शामिल हैं। एक कोशिका जिसने बड़ी मात्रा में डीएनए क्षति जमा कर ली है या अब प्रभावी ढंग से अपने डीएनए की मरम्मत नहीं कर सकती है, वह तीन संभावित स्थितियों में से एक में प्रवेश कर सकती है: सुशुप्तावस्था की एक अपरिवर्तनीय अवस्था, जिसे जीर्णता (senescence) के रूप में जाना जाता है एपॉप्टोसिस, क्रमादेशित कोशिका मृत्यु का एक रूपएल्बर्ट्स ब्रूस जॉनसन अलेक्जेंडर लुईस जूलियन रफ़ मार्टिन रॉबर्ट्स कीथ वाल्टर पीटर Programmed Cell Death (Apoptosis) प्रोग्राम्ड सेल डेथ (एपॉप्टोसिस) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26873/#:~:text=If%20cells%20are%20no%20longer,as%20leaves%20from%20a%20tree). Molecular Biology of the Cell. 4th edition Garland Science 12 April 2025 en 2002Apoptosis एपॉप्टोसिस https://www.genome.gov/genetics-glossary/apoptosis www.genome.gov 12 April 2025 en अनियंत्रित विभाजन, जिससे एक ट्यूमर बन सकता है जो कैंसरयुक्त होता है कोशिका की डीएनए रिपेयर क्षमता उसके जीनोम की अखंडता और इस प्रकार उस जीव की सामान्य कार्यक्षमता के लिए महत्वपूर्ण है। कई जीन, जो शुरू में जीवन प्रत्याशा को प्रभावित करने वाले दिखाए गए थे, डीएनए क्षति की मरम्मत और सुरक्षा में शामिल पाए गए हैं। Browner WS, Kahn AJ, Ziv E, Reiner AP, Oshima J, Cawthon RM, Hsueh WC, Cummings SR The genetics of human longevity https://archive.org/details/sim_american-journal-of-medicine_2004-12-01_117_11/page/850 मानव दीर्घायु की आनुवंशिकी The American Journal of Medicine 117 11 851–60 December 2004 15589490 10.1016/j.amjmed.2004.06.033 10.1.1.556.6874 en thumbtime=1|thumb|पॉल मोड्रिच अपने और डीएनए रिपेयर में अपने काम के बारे में बात करते हैं। 2015 का रसायन शास्त्र में नोबेल पुरस्कार टॉमस लिंडाल, पॉल मोड्रिच और अज़ीज़ सैंकर को डीएनए रिपेयर प्रक्रियाओं के आणविक तंत्र पर उनके काम के लिए प्रदान किया गया था।ब्रॉड विलियम जे. Nobel Prize in Chemistry Awarded to Tomas Lindahl, Paul Modrich and Aziz Sancar for DNA Studies टॉमस लिंडाल, पॉल मोड्रिच और अज़ीज़ सैंकर को डीएनए अध्ययन के लिए रसायन विज्ञान में नोबेल पुरस्कार दिया गया https://www.nytimes.com/2015/10/08/science/tomas-lindahl-paul-modrich-aziz-sancarn-nobel-chemistry.html 7 October 2015 The New York Times 7 October 2015 en स्टाफ The Nobel Prize in Chemistry 2015 – DNA repair – providing chemical stability for life रसायन विज्ञान में नोबेल पुरस्कार 2015 – डीएनए रिपेयर – जीवन के लिए रासायनिक स्थिरता प्रदान करना https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2015/popular-chemistryprize2015.pdf 7 October 2015 Nobel Prize 7 October 2015 en डीएनए क्षति DNA damage (naturally occurring) Free radical damage to DNA पर्यावरणीय कारकों और कोशिका के भीतर सामान्य चयापचय प्रक्रियाओं के कारण डीएनए क्षति प्रति कोशिका प्रति दिन 10,000 से 1,000,000 आणविक घावों की दर से होती है। जबकि यह मानव जीनोम के लगभग 3.2 बिलियन बेसों का अधिकतम केवल 0.03% है, महत्वपूर्ण जीन (जैसे ट्यूमर सप्रेसर जीन) में अपूरणीय घाव कोशिका की अपना कार्य करने की क्षमता में बाधा डाल सकते हैं और ट्यूमर बनने की संभावना को काफी बढ़ा सकते हैं और ट्यूमर विषमता (tumor heterogeneity) में योगदान दे सकते हैं। डीएनए क्षति का विशाल बहुमत दोहरी हेलिक्स की प्राथमिक संरचना को प्रभावित करता है; यानी, बेस स्वयं रासायनिक रूप से संशोधित हो जाते हैं। ये संशोधन बदले में गैर-देशी रासायनिक बंधों या भारी एडक्ट्स को पेश करके अणुओं की नियमित पेचदार संरचना को बाधित कर सकते हैं जो मानक डबल हेलिक्स में फिट नहीं होते हैं। प्रोटीन और आरएनए के विपरीत, डीएनए में आमतौर पर तृतीयक संरचना की कमी होती है और इसलिए उस स्तर पर क्षति या गड़बड़ी नहीं होती है। डीएनए, हालांकि, सुपरकॉइल्ड होता है और सुकेन्द्रिक जीवों में हिस्टोन नामक "पैकेजिंग" प्रोटीन के चारों ओर लिपटा होता है, और दोनों अधिसंरचनाएं डीएनए क्षति के प्रभावों के प्रति संवेदनशील होती हैं। स्रोत डीएनए क्षति को दो मुख्य प्रकारों में विभाजित किया जा सकता है: अंतर्जात क्षति जैसे कि सामान्य चयापचय उप-उत्पादों (सहज उत्परिवर्तन) से उत्पन्न रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज द्वारा हमला, विशेष रूप से ऑक्सीडेटिव डिअमिनेशन की प्रक्रिया इसमें प्रतिकृति त्रुटियाँ भी शामिल हैं बहिर्जात क्षति जो बाहरी कारकों के कारण होती है जैसे कि सूर्य या अन्य कृत्रिम प्रकाश स्रोतों से पराबैंगनी (UV) विकिरण (200–400 nm) अन्य विकिरण आवृत्तियाँ, जिनमें ऍक्स किरणें और गामा किरणें, और इलेक्ट्रॉन, न्यूट्रॉन या अल्फा कण जैसे कण शामिल हैं। जल-अपघटन या थर्मल व्यवधान कुछ पादप आविष मानव निर्मित उत्परिवर्तजन रसायन, विशेष रूप से एरोमैटिक यौगिक जो डीएनए इंटरकेलेटिंग एजेंटों के रूप में कार्य करते हैं विषाणु Roulston A, Marcellus RC, Branton PE Viruses and apoptosis https://archive.org/details/sim_annual-review-of-microbiology_1999_53/page/576 वायरस और एपॉप्टोसिस Annual Review of Microbiology 53 577–628 1999 10547702 10.1146/annurev.micro.53.1.577 en कोशिका विभाजन से पहले क्षतिग्रस्त डीएनए की प्रतिकृति क्षतिग्रस्त डीएनए के सामने गलत बेसों के समावेश का कारण बन सकती है। संतति कोशिकाएं जो इन गलत बेसों को विरासत में पाती हैं, वे उत्परिवर्तन ले जाती हैं जिनसे मूल डीएनए अनुक्रम अप्राप्य होता है (अपवाद स्वरूप दुर्लभ मामलों में बैक म्यूटेशन, उदाहरण के लिए, जीन रूपांतरण के माध्यम से)। प्रकार अंतर्जात कोशकीय प्रक्रियाओं के कारण डीएनए को होने वाली क्षति के कई प्रकार हैं: बेसों का ऑक्सीकरण [जैसे 8-ऑक्सो-7,8-डाइहाइड्रोगुआनाइन (8-oxoG)] और रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज से डीएनए स्ट्रैंड रुकावटों का निर्माण, बेसों का ऐल्किलीकरण (आमतौर पर मिथाइलेशन), जैसे कि 7-मिथाइलगुआनोसिन, 1-मिथाइलएडेनिन, 6-ओ-मिथाइलगुआनाइन का निर्माण बेसों का जल-अपघटन, जैसे कि विऐमीनन, डिप्यूरिनेशन और डिपीरिमिडिनेशन। "भारी एडक्ट फॉर्मेशन" (जैसे, बेंजो[ए]पायरीन डायोल एपॉक्साइड-डीजी एडक्ट, एरिस्टोलैक्टम I-डी ए एडक्ट) डीएनए प्रतिकृति में त्रुटियों के कारण बेसों का मिसमैच, जिसमें गलत डीएनए बेस को नवगठित डीएनए स्ट्रैंड में जगह पर सिल दिया जाता है, या डीएनए बेस को छोड़ दिया जाता है या गलती से डाला जाता है। डीएनए के एकल नाइट्रोजनस बेस में परिवर्तन के कारण मोनोएडक्ट क्षति डाई एडक्ट क्षति बहिर्जात कारकों के कारण होने वाली क्षति कई रूपों में आती है। कुछ उदाहरण हैं: डीएनए द्वारा सीधे पराबैंगनी प्रकाश का अवशोषण फोटोकैमिकल प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करता है, जिससे पाइरीमिडीन डिमर्स का निर्माण होता है, और फोटोआयनाइजेशन होता है, जिससे ऑक्सीडेटिव क्षति होती है।Candeias L.P. 1992 Ionization of purine nucleosides and nucleotides and their components by 193-nm laser photolysis in aqueous solution: model studies for oxidative damage of DNA https://archive.org/details/american-chemical-society-journal_1992-01-15_114_2/page/n316 Journal of the American Chemical Society 114 2 699–704 10.1021/ja00028a043 1992JAChS.114..699C enMelvin T. 1996 Induction of strand breaks in single-stranded polyribonucleotides and DNA by photoionization: One electron oxidized nucleobase radicals as precursors https://archive.org/details/american-chemical-society-journal_1996-10-23_118_42/page/10031 Journal of the American Chemical Society 118 42 10031–10036 10.1021/ja961722m 1996JAChS.11810031M enKawai K. 2005 Selective guanine oxidation by UVB-irradiation in telomeric DNA Chemical Communications 11 1476–1477 10.1039/b418000c 15756341 enBanyasz A. 2017 Absorption of Low-Energy UV Radiation by Human Telomere G-Quadruplexes Generates Long-Lived Guanine Radical Cations Journal of the American Chemical Society 139 30 10561–10568 10.1021/jacs.7b05931 28737902 2017JAChS.13910561B en UV-A प्रकाश ज्यादातर मुक्त मूलक बनाता है। मुक्त मूलकों के कारण होने वाली क्षति को अप्रत्यक्ष डीएनए क्षति कहा जाता है। आयनकारी विकिरण जैसे कि रेडियोधर्मी क्षय द्वारा निर्मित या ब्रह्मांडीय किरणों में डीएनए स्ट्रैंड में दरारें पैदा होती हैं। मध्यम स्तर का आयनकारी विकिरण अपूरणीय डीएनए क्षति को प्रेरित कर सकता है (जिससे नियोप्लासिया के लिए आवश्यक रेप्लिकेशनल और ट्रांसक्रिप्शनल त्रुटियां हो सकती हैं या वायरल इंटरैक्शन ट्रिगर हो सकती हैं) जिससे समय से पहले बुढ़ापा और कैंसर हो सकता है। बढ़े हुए तापमान पर थर्मल व्यवधान डिप्यूरिनेशन (डीएनए बैकबोन से प्यूरिन बेसों की हानि) और एकल-स्ट्रैंड ब्रेक की दर को बढ़ाता है। उदाहरण के लिए, हाइड्रोलाइटिक डिप्यूरिनेशन ऊष्मपसंदी जीवाणुओं में देखा जाता है, जो 40-80 डिग्री सेल्सियस पर गर्म झरनों में उगते हैं।Brock Biology of Microorganisms ब्रॉक बायोलॉजी ऑफ माइक्रोऑर्गेनिज्म 2006 Madigan MT, Martino JM 11th 136 Pearson 978-0-13-196893-6 en Ohta T, Tokishita SI, Mochizuki K, Kawase J, Sakahira M, Yamagata H 10.3123/jemsge.28.56 2006 UV Sensitivity and Mutagenesis of the Extremely Thermophilic Eubacterium Thermus thermophilus HB27 Genes and Environment 28 2 56–61 free 2006GeneE..28...56O en इन प्रजातियों में डिप्यूरिनेशन की दर (प्रति पीढ़ी प्रति जीनोम 300 प्यूरीन अवशेष) सामान्य मरम्मत मशीनरी द्वारा मरम्मत किए जाने के लिए बहुत अधिक है, इसलिए एक अनुकूलन प्रतिक्रिया की संभावना से इंकार नहीं किया जा सकता है। औद्योगिक रसायन जैसे विनाइल क्लोराइड और हाइड्रोजन पेरॉक्साइड, और धुएं, कालिख और टार में पाए जाने वाले पॉलीसाइक्लिक एरोमैटिक हाइड्रोकार्बन जैसे पर्यावरणीय रसायन डीएनए एडक्ट्स की एक विशाल विविधता पैदा करते हैं- इथेनोएट्स, ऑक्सीकृत बेस, ऐल्किलेटेड फॉस्फोडाइस्टर और डीएनए का क्रॉसलिंकिंग, बस कुछ ही नाम हैं। UV क्षति, ऐल्किलीकरण/मिथाइलेशन, एक्स-रे क्षति और ऑक्सीडेटिव क्षति प्रेरित क्षति के उदाहरण हैं। सहज क्षति में बेस की हानि, विऐमीनन, चीनी रिंग पकरिंग और टॉटोमेरिक शिफ्ट शामिल हो सकते हैं। अंतर्जात ऑक्सीडेंट के कारण होने वाली संवैधानिक (सहज) डीएनए क्षति को अनुपचारित कोशिकाओं में हिस्टोन H2AX फॉस्फोराइलेशन के निम्न स्तर के रूप में पाया जा सकता है। Tanaka T, Halicka HD, Huang X, Traganos F, Darzynkiewicz Z Constitutive histone H2AX phosphorylation and ATM activation, the reporters of DNA damage by endogenous oxidants संवैधानिक हिस्टोन H2AX फॉस्फोराइलेशन और ATM सक्रियण, अंतर्जात ऑक्सीडेंट द्वारा डीएनए क्षति के रिपोर्टर Cell Cycle 5 17 1940–45 September 2006 16940754 3488278 10.4161/cc.5.17.3191 en नाभिकीय बनाम सूत्रकणिकाई सुकेन्द्रिक कोशिकाओं में, डीएनए दो कोशकीय स्थानों में पाया जाता है - नाभिक के अंदर और माइटोकॉन्ड्रिया के अंदर। नाभिकीय डीएनए (nDNA) कोशिका चक्र के गैर-प्रतिकृति चरणों के दौरान क्रोमेटिन के रूप में मौजूद होता है और कोशिका विभाजन के दौरान गुणसूत्रों के रूप में ज्ञात समुच्चय संरचनाओं में संघनित होता है। दोनों ही स्थितियों में डीएनए अत्यधिक संकुचित होता है और हिस्टोन नामक मोतियों जैसे प्रोटीन के चारों ओर लिपटा होता है। जब भी किसी कोशिका को अपने nDNA में एनकोड की गई आनुवंशिक जानकारी को व्यक्त करने की आवश्यकता होती है, तो आवश्यक गुणसूत्र क्षेत्र को सुलझाया जाता है, वहां स्थित जीन व्यक्त किए जाते हैं, और फिर क्षेत्र को वापस अपनी विश्राम की स्थिति में संघनित कर दिया जाता है। माइटोकाण्ड्रियाई डीएनए (mtDNA) माइटोकॉन्ड्रिया ऑर्गेनेल के अंदर स्थित होता है, कई प्रतियों में मौजूद होता है, और एक न्यूक्लियॉइड के रूप में ज्ञात कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए कई प्रोटीनों के साथ कसकर जुड़ा होता है। माइटोकॉन्ड्रिया के अंदर, ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण के माध्यम से एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट (ATP) के निरंतर उत्पादन के उप-उत्पाद, रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज (ROS), या मुक्त मूलक, एक अत्यधिक ऑक्सीडेटिव वातावरण बनाते हैं जो mtDNA को क्षति पहुंचाने के लिए जाना जाता है। इन स्पीशीज की विषाक्तता का मुकाबला करने में एक महत्वपूर्ण एंजाइम सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेस है, जो सुकेन्द्रिक कोशिकाओं के माइटोकॉन्ड्रिया और कोशिकाद्रव्य दोनों में मौजूद होता है। जीर्णता और एपॉप्टोसिस जीर्णता (Senescence), एक अपरिवर्तनीय प्रक्रिया है जिसमें कोशिका अब विभाजित नहीं होती है, गुणसूत्र सिरों के छोटा होने की एक सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया है, जिन्हें टेलोमेरेस कहा जाता है। टेलोमेरेस दोहरावदार गैर-कोडिंग डीएनए के लंबे क्षेत्र हैं जो गुणसूत्रों को ढंकते हैं और हर बार जब कोशिका विभाजन से गुजरती है तो आंशिक क्षरण से गुजरते हैं (देखें हेफ्लिक सीमा)। Braig M, Schmitt CA Oncogene-induced senescence: putting the brakes on tumor development https://archive.org/details/sim_cancer-research_2006-03-15_66_6/page/2881 ऑन्कोजीन-प्रेरित जीर्णता: ट्यूमर के विकास पर ब्रेक लगाना Cancer Research 66 6 2881–4 March 2006 16540631 10.1158/0008-5472.CAN-05-4006 free en इसके विपरीत, विश्राम अवस्था एक कोशकीय सुशुप्तावस्था की प्रतिवर्ती अवस्था है जो जीनोम क्षति से असंबंधित है (देखें कोशिका चक्र)। कोशिकाओं में जीर्णता उन मामलों में एपॉप्टोसिस के एक कार्यात्मक विकल्प के रूप में कार्य कर सकती है जहां स्थानिक कारणों से कोशिका की भौतिक उपस्थिति जीव द्वारा आवश्यक होती है, Lynch MD How does cellular senescence prevent cancer? सेलुलर जीर्णता कैंसर को कैसे रोकती है? DNA and Cell Biology 25 2 69–78 February 2006 16460230 10.1089/dna.2006.25.69 en जो विकास-समर्थक कोशकीय सिग्नलिंग की अनुपस्थिति में क्षतिग्रस्त डीएनए वाली कोशिका को अनुचित रूप से प्रतिकृति बनाने से रोकने के लिए "अंतिम उपाय" तंत्र के रूप में कार्य करता है। अनियंत्रित कोशिका विभाजन से ट्यूमर का निर्माण हो सकता है (देखें कैंसर), जो किसी जीव के लिए संभावित रूप से घातक है। इसलिए, जीर्णता और एपॉप्टोसिस के प्रेरण को कैंसर के खिलाफ सुरक्षा की रणनीति का हिस्सा माना जाता है। Campisi J, d'Adda di Fagagna F 15664931 Cellular senescence: when bad things happen to good cells सेलुलर जीर्णता: जब अच्छी कोशिकाओं के साथ बुरी चीजें होती हैं Nature Reviews Molecular Cell Biology 8 9 729–40 September 2007 17667954 10.1038/nrm2233 2007NRMCB...8..729C en उत्परिवर्तन डीएनए क्षति और उत्परिवर्तन के बीच अंतर करना महत्वपूर्ण है, जो डीएनए में त्रुटि के दो प्रमुख प्रकार हैं। डीएनए क्षति और उत्परिवर्तन मौलिक रूप से भिन्न हैं। क्षति के परिणामस्वरूप डीएनए में शारीरिक असामान्यताएं होती हैं, जैसे एकल- और डबल-स्ट्रैंड ब्रेक, 8-हाइड्रॉक्सीडीऑक्सीगुआनोसिन अवशेष, और पॉलीसाइक्लिक एरोमैटिक हाइड्रोकार्बन एडक्ट्स। डीएनए क्षति को एंजाइमों द्वारा पहचाना जा सकता है, और इस प्रकार इसे सही ढंग से ठीक किया जा सकता है यदि नकल के लिए पूरक डीएनए स्ट्रैंड में या समजात गुणसूत्र में क्षतिरहित अनुक्रम जैसी अनावश्यक जानकारी उपलब्ध हो। यदि कोई कोशिका डीएनए क्षति को बरकरार रखती है, तो जीन के प्रतिलेखन को रोका जा सकता है, और इस प्रकार प्रोटीन में अनुवाद भी अवरुद्ध हो जाएगा। प्रतिकृति भी अवरुद्ध हो सकती है या कोशिका मर सकती है। डीएनए क्षति के विपरीत, एक उत्परिवर्तन डीएनए के बेस अनुक्रम में एक परिवर्तन है। एक बार बेस परिवर्तन दोनों डीएनए स्ट्रैंड में मौजूद होने के बाद एंजाइमों द्वारा उत्परिवर्तन को पहचाना नहीं जा सकता है, और इस प्रकार एक उत्परिवर्तन की मरम्मत नहीं की जा सकती है। कोशकीय स्तर पर, उत्परिवर्तन प्रोटीन कार्य और नियमन में बदलाव ला सकते हैं। जब कोशिका प्रतिकृति बनाती है तो उत्परिवर्तन की प्रतिकृति बनती है। कोशिकाओं की आबादी में, कोशिका के जीवित रहने और प्रजनन करने की क्षमता पर उत्परिवर्तन के प्रभावों के अनुसार उत्परिवर्ती कोशिकाओं की आवृत्ति में वृद्धि या कमी होगी। यद्यपि एक-दूसरे से स्पष्ट रूप से भिन्न हैं, डीएनए क्षति और उत्परिवर्तन संबंधित हैं क्योंकि डीएनए क्षति अक्सर प्रतिकृति या मरम्मत के दौरान डीएनए संश्लेषण की त्रुटियों का कारण बनती है; ये त्रुटियां उत्परिवर्तन का एक प्रमुख स्रोत हैं। डीएनए क्षति और उत्परिवर्तन के इन गुणों को देखते हुए, यह देखा जा सकता है कि डीएनए क्षति गैर-विभाजित या धीरे-धीरे विभाजित होने वाली कोशिकाओं में एक विशेष समस्या है, जहां मरम्मत न की गई क्षति समय के साथ जमा होती जाती है। दूसरी ओर, तेजी से विभाजित होने वाली कोशिकाओं में, अपूरणीय डीएनए क्षति जो प्रतिकृति को अवरुद्ध करके कोशिका को नहीं मारती है, प्रतिकृति त्रुटियों और इस प्रकार उत्परिवर्तन का कारण बनती है। उत्परिवर्तन का बड़ा बहुमत जो अपने प्रभाव में तटस्थ नहीं है, कोशिका के अस्तित्व के लिए हानिकारक है। इस प्रकार, प्रतिकृति कोशिकाओं के साथ ऊतक बनाने वाली कोशिकाओं की आबादी में, उत्परिवर्ती कोशिकाएं नष्ट हो जाती हैं। हालांकि, दुर्लभ उत्परिवर्तन जो उत्तरजीविता लाभ प्रदान करते हैं, ऊतक में पड़ोसी कोशिकाओं की कीमत पर क्लोन के रूप में विस्तारित होते हैं। कोशिका के लिए यह लाभ पूरे जीव के लिए हानिकारक है क्योंकि ऐसी उत्परिवर्ती कोशिकाएं कैंसर को जन्म दे सकती हैं। इस प्रकार, अक्सर विभाजित होने वाली कोशिकाओं में डीएनए क्षति, क्योंकि यह उत्परिवर्तन को जन्म देती है, कैंसर का एक प्रमुख कारण है। इसके विपरीत, कम विभाजित होने वाली कोशिकाओं में डीएनए क्षति संभवतः बुढ़ापे का एक प्रमुख कारण है। Best BP Nuclear DNA damage as a direct cause of aging परमाणु डीएनए क्षति बुढ़ापे के प्रत्यक्ष कारण के रूप में Rejuvenation Research 12 3 199–208 June 2009 19594328 10.1089/rej.2009.0847 http://www.benbest.com/lifeext/Nuclear_DNA_in_Aging.pdf 10.1.1.318.738 29 September 2009 https://web.archive.org/web/20171115192509/http://www.benbest.com/lifeext/Nuclear_DNA_in_Aging.pdf 15 November 2017 en तंत्र DNA damage (naturally occurring)#Repair of damaged DNA यदि डीएनए क्षति जीनोम में आवश्यक जानकारी की अखंडता और पहुंच को भ्रष्ट करती है तो कोशिकाएं कार्य नहीं कर सकती हैं (लेकिन जब गैर-आवश्यक जीन गायब या क्षतिग्रस्त होते हैं तो कोशिकाएं सतही रूप से कार्यात्मक रहती हैं)। डीएनए की दोहरी पेचदार संरचना पर होने वाली क्षति के प्रकार के आधार पर, खोई हुई जानकारी को बहाल करने के लिए विभिन्न प्रकार की मरम्मत रणनीतियां विकसित हुई हैं। यदि संभव हो, तो कोशिकाएं मूल जानकारी प्राप्त करने के लिए डीएनए के असंशोधित पूरक स्ट्रैंड या सिस्टर क्रोमैटिड को टेम्पलेट के रूप में उपयोग करती हैं। टेम्पलेट तक पहुंच के बिना, कोशिकाएं अंतिम उपाय के रूप में ट्रांसलेजन संश्लेषण नामक त्रुटि-संभावित पुनर्प्राप्ति तंत्र का उपयोग करती हैं। डीएनए को होने वाली क्षति हेलिक्स के स्थानिक विन्यास को बदल देती है, और ऐसे परिवर्तनों का कोशिका द्वारा पता लगाया जा सकता है। एक बार क्षति का स्थान पता चल जाने के बाद, विशिष्ट डीएनए मरम्मत अणु क्षति के स्थान पर या उसके पास जुड़ जाते हैं, जिससे अन्य अणु जुड़कर एक कॉम्प्लेक्स बनाते हैं जो वास्तविक मरम्मत को संभव बनाता है। प्रत्यक्ष उत्क्रमण कोशिकाएं अपने डीएनए को रासायनिक रूप से उलट कर तीन प्रकार की क्षति को खत्म करने के लिए जानी जाती हैं। इन तंत्रों को टेम्पलेट की आवश्यकता नहीं होती है, क्योंकि जिस प्रकार की क्षति का वे मुकाबला करते हैं वह चार बेसों में से केवल एक में हो सकती है। ऐसे प्रत्यक्ष उत्क्रमण तंत्र होने वाली क्षति के प्रकार के लिए विशिष्ट होते हैं और इसमें फॉस्फोडाइस्टर बैकबोन का टूटना शामिल नहीं होता है। UV प्रकाश के साथ विकिरण पर पाइरीमिडीन डिमर्स का निर्माण आसन्न पाइरीमिडीन बेसों के बीच एक असामान्य सहसंयोजक बंध में परिणत होता है। फोटोरीएक्टिवेशन प्रक्रिया फोटोलायस एंजाइम की क्रिया द्वारा इस क्षति को सीधे उलट देती है, जिसकी सक्रियता उत्प्रेरण को बढ़ावा देने के लिए नीली/UV रोशनी (300–500 nm तरंगदैर्घ्य) से अवशोषित ऊर्जा पर अनिवार्य रूप से निर्भर होती है। Sancar A Structure and function of DNA photolyase and cryptochrome blue-light photoreceptors डीएनए फोटोलायस और क्रिप्टोक्रोम नीली रोशनी वाले फोटोरिसेप्टर की संरचना और कार्य Chemical Reviews 103 6 2203–37 June 2003 12797829 10.1021/cr0204348 en फोटोलायस, जीवाणु, फफूंद और अधिकांश प्राणियों में मौजूद एक पुराना एंजाइम अब मनुष्यों में कार्य नहीं करता है, Lucas-Lledó JI, Lynch M Evolution of mutation rates: phylogenomic analysis of the photolyase/cryptochrome family https://archive.org/details/sim_molecular-biology-and-evolution_2009-05_26_5/page/1143 उत्परिवर्तन दरों का विकास: फोटोलायस/क्रिप्टोक्रोम परिवार का फाइलोजेनोमिक विश्लेषण Molecular Biology and Evolution 26 5 1143–53 May 2009 19228922 2668831 10.1093/molbev/msp029 en जो इसके बजाय UV विकिरण से होने वाली क्षति को ठीक करने के लिए न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर का उपयोग करते हैं। एक अन्य प्रकार की क्षति, गुआनाइन बेसों का मिथाइलेशन, एंजाइम मिथाइल गुआनाइन मिथाइल ट्रांसफरेंस (MGMT) द्वारा सीधे उलट दिया जाता है, जिसका जीवाणु समकक्ष ogt कहलाता है। यह एक महंगी प्रक्रिया है क्योंकि प्रत्येक MGMT अणु का केवल एक बार उपयोग किया जा सकता है; यानी, प्रतिक्रिया स्टोइकोमेट्रिक होने के बजाय कैटेलिटिक है।Watson JD, Baker TA, Bell SP, Gann A, Levine M, Losick R 2004 Molecular Biology of the Gene जीन की आणविक जीवविज्ञान Pearson Benjamin Cummings; CSHL Press 5th Ch. 9, 10 936762772 en जीवाणुओं में मिथाइलेटिंग एजेंटों के प्रति एक सामान्य प्रतिक्रिया को अनुकूलन प्रतिक्रिया के रूप में जाना जाता है और ऐल्किलेशन मरम्मत एंजाइमों के अपग्रेडेशन द्वारा निरंतर संपर्क पर ऐल्किलेटिंग एजेंटों के प्रति प्रतिरोध का स्तर प्रदान करता है। Volkert MR Adaptive response of Escherichia coli to alkylation damage ऐल्किलीकरण क्षति के लिए एशेरिकिया कोलाए की अनुकूलन प्रतिक्रिया Environmental and Molecular Mutagenesis 11 2 241–55 1988 3278898 10.1002/em.2850110210 1988EnvMM..11..241V 24722637 en कोशिकाओं द्वारा उलट दिया जाने वाला तीसरा प्रकार का डीएनए क्षति बेस साइटोसिन और एडेनिन का कुछ मिथाइलेशन है। एकल-स्ट्रैंड क्षति thumb|250px|बेस-एक्सिशन मरम्मत एंजाइम यूरेसिल-डीएनए ग्लाइकोसिलेज की संरचना डीएनए से हाइड्रोलाइटिक रूप से उत्पादित यूरेसिल अवशेष को बाहर निकालती है। यूरेसिल अवशेष पीले रंग में दिखाया गया है। जब डबल हेलिक्स के दो स्ट्रैंड में से केवल एक में खराबी होती है, तो दूसरे स्ट्रैंड का उपयोग क्षतिग्रस्त स्ट्रैंड के सुधार के लिए टेम्पलेट के रूप में किया जा सकता है। डीएनए के दो युग्मित अणुओं में से एक की क्षति की मरम्मत के लिए, कई एक्सिशन रिपेयर तंत्र मौजूद हैं जो क्षतिग्रस्त न्यूक्लियोटाइड को हटाते हैं और इसे क्षतिग्रस्त डीएनए स्ट्रैंड में पाए जाने वाले एक क्षतिरहित न्यूक्लियोटाइड पूरक के साथ बदल देते हैं। बेस एक्सिशन रिपेयर (BER): क्षतिग्रस्त एकल बेस या न्यूक्लियोटाइड को सबसे अधिक बार शामिल बेस या न्यूक्लियोटाइड को हटाकर और फिर सही बेस या न्यूक्लियोटाइड डालकर ठीक किया जाता है। बेस एक्सिशन रिपेयर में, एक ग्लाइकोसिलेज Willey J, Sherwood L, Woolverton C 2014 Prescott's Microbiology https://archive.org/details/isbn_9780073402406 प्रेस्कॉट की सूक्ष्म जीवविज्ञान New York McGraw Hill 381 978-0-07-340240-6 en एंजाइम बेस और डीऑक्सीराइबोज़ के बीच के बंध को तोड़कर डीएनए से क्षतिग्रस्त बेस को हटा देता है। ये एंजाइम एप्यूरीनिक या एपाइरीमिडीनिक साइट (AP साइट) बनाने के लिए एक एकल बेस को हटा देते हैं। AP एंडोन्यूक्लिएज नामक एंजाइम AP साइट पर क्षतिग्रस्त डीएनए बैकबोन को निकाश (nick) देते हैं। डीएनए पोलीमरेज फिर अपनी 5' से 3' एक्सोन्यूक्लिएज गतिविधि का उपयोग करके क्षतिग्रस्त क्षेत्र को हटा देता है और टेम्पलेट के रूप में पूरक स्ट्रैंड का उपयोग करके नए स्ट्रैंड को सही ढंग से संश्लेषित करता है। फिर गैप को एंजाइम डीएनए लाइगेज द्वारा सील कर दिया जाता है।i Genetics रसेल पीटर Pearson 2018 978-93-325-7162-4 Chennai 186 en न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर (NER): भारी, हेलिक्स-विकृत क्षति, जैसे UV प्रकाश के कारण होने वाला पाइरीमिडीन डिमराइजेशन आमतौर पर तीन चरणों वाली प्रक्रिया द्वारा ठीक किया जाता है। पहले क्षति को पहचाना जाता है, फिर एंडोन्यूक्लिएज द्वारा क्षति स्थल के अपस्ट्रीम और डाउनस्ट्रीम दोनों ओर 12-24 न्यूक्लियोटाइड लंबे डीएनए स्ट्रैंड को हटा दिया जाता है, और हटाए गए डीएनए क्षेत्र को फिर से संश्लेषित किया जाता है। Reardon JT, Sancar A DNA Repair, Part A डीएनए रिपेयर, भाग ए Purification and characterization of Escherichia coli and human nucleotide excision repair enzyme systems Methods in Enzymology 408 189–213 2006 16793370 10.1016/S0076-6879(06)08012-8 978-0-12-182813-4 en NER एक उच्च विकासवादी संरक्षित मरम्मत तंत्र है और इसका उपयोग लगभग सभी सुकेन्द्रिक और प्राक्केन्द्रकी कोशिकाओं में किया जाता है। प्राक्केन्द्रकी जीवों में, NER Uvr प्रोटीन द्वारा संचालित होता है। सुकेन्द्रिक जीवों में, कई और प्रोटीन शामिल होते हैं, हालांकि सामान्य रणनीति वही होती है। मिसमैच रिपेयर सिस्टम अनिवार्य रूप से सभी कोशिकाओं में उन त्रुटियों को ठीक करने के लिए मौजूद होते हैं जो प्रूफरीडिंग द्वारा ठीक नहीं होती हैं। इन प्रणालियों में कम से कम दो प्रोटीन होते हैं। एक मिसमैच का पता लगाता है, और दूसरा एक एंडोन्यूक्लिएज को भर्ती करता है जो क्षति के क्षेत्र के पास नव संश्लेषित डीएनए स्ट्रैंड को काटता है। एशेरिकिया कोलाए में, शामिल प्रोटीन Mut वर्ग के प्रोटीन हैं: MutS, MutL, और MutH। अधिकांश सुकेन्द्रिक जीवों में, MutS के लिए एनालॉग MSH है और MutL के लिए एनालॉग MLH है। MutH केवल जीवाणुओं में मौजूद होता है। इसके बाद एक एक्सोन्यूक्लिएज द्वारा क्षतिग्रस्त क्षेत्र को हटा दिया जाता है, डीएनए पोलीमरेज द्वारा पुनः संश्लेषण किया जाता है, और डीएनए लाइगेज द्वारा निक सीलिंग की जाती है। Berg M, Tymoczko J, Stryer L 2012 Biochemistry 7th edition बायोकैमिस्ट्री 7वां संस्करण New York W.H. Freeman and Company 840 978-1-4292-2936-4 en डबल-स्ट्रैंड ब्रेक Double-strand break repair model thumb|230px|right|मुख्य डबल-स्ट्रैंड ब्रेक मरम्मत मार्ग डबल-स्ट्रैंड ब्रेक, जिसमें डबल हेलिक्स में दोनों स्ट्रैंड कट जाते हैं, कोशिका के लिए विशेष रूप से खतरनाक होते हैं क्योंकि वे जीनोम पुनर्व्यवस्था का कारण बन सकते हैं। वास्तव में, जब एक डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के साथ एक ही बिंदु पर दो स्ट्रैंड को जोड़ने वाला क्रॉस-लिंकेज होता है, तो मरम्मत तंत्र के लिए टेम्पलेट के रूप में किसी भी स्ट्रैंड का उपयोग नहीं किया जा सकता है, ताकि कोशिका अगली बार विभाजित होने पर समसूत्रण पूरा नहीं कर पाएगी, और या तो मर जाएगी या, दुर्लभ मामलों में, उत्परिवर्तन से गुजरेगी। Acharya PV The isolation and partial characterization of age-correlated oligo-deoxyribo-ribonucleotides with covalently linked aspartyl-glutamyl polypeptides Johns Hopkins Medical Journal. Supplement 1 254–60 1971 5055816 en Bjorksten J, Acharya PV, Ashman S, Wetlaufer DB Gerogenic fractions in the tritiated rat https://archive.org/details/sim_journal-of-the-american-geriatrics-society_1971-07_19_7/page/n25 Journal of the American Geriatrics Society 19 7 561–74 July 1971 5106728 10.1111/j.1532-5415.1971.tb02577.x 33154242 en डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (DSBs) की मरम्मत के लिए तीन तंत्र मौजूद हैं: नॉन-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (NHEJ), माइक्रोहोमोलॉजी-मीडिएटेड एंड जॉइनिंग (MMEJ), और समजात पुनर्संयोजन (HR): Liang L, Deng L, Chen Y, Li GC, Shao C, Tischfield JA Modulation of DNA end joining by nuclear proteins https://archive.org/details/sim_journal-of-biological-chemistry_2005-09-09_280_36/page/31442 The Journal of Biological Chemistry 280 36 31442–49 September 2005 16012167 10.1074/jbc.M503776200 free en thumb|230px|डीएनए लाइगेज, जिसे ऊपर गुणसूत्र क्षति की मरम्मत करते हुए दिखाया गया है, एक एंजाइम है जो फॉस्फेट बैकबोन और डीऑक्सीराइबोज़ न्यूक्लियोटाइड के बीच एक अंतर-न्यूक्लियोटाइड एस्टर बंध के निर्माण को उत्प्रेरित करके टूटे हुए न्यूक्लियोटाइड को एक साथ जोड़ता है। NHEJ में, DNA Ligase IV, एक विशेष डीएनए लाइगेज जो सहकारक XRCC4 के साथ एक कॉम्प्लेक्स बनाता है, सीधे दोनों सिरों को जोड़ता है। Wilson TE, Grawunder U, Lieber MR 4422938 Yeast DNA ligase IV mediates non-homologous DNA end joining Nature 388 6641 495–8 July 1997 9242411 10.1038/41365 1997Natur.388..495W free en सटीक मरम्मत का मार्गदर्शन करने के लिए, NHEJ जोड़े जाने वाले डीएनए सिरों के सिंगल-स्ट्रैंडेड सिरों पर मौजूद माइक्रोहोमोलॉजी नामक छोटे समजात अनुक्रमों पर निर्भर करता है। यदि ये ओवरहैंग संगत हैं, तो मरम्मत आमतौर पर सटीक होती है। Moore JK, Haber JE Cell cycle and genetic requirements of two pathways of nonhomologous end-joining repair of double-strand breaks in Saccharomyces cerevisiae https://archive.org/details/sim_molecular-and-cellular-biology_1996-05_16_5/page/2164 Molecular and Cellular Biology 16 5 2164–73 May 1996 8628283 231204 10.1128/mcb.16.5.2164 en Boulton SJ, Jackson SP Saccharomyces cerevisiae Ku70 potentiates illegitimate DNA double-strand break repair and serves as a barrier to error-prone DNA repair pathways https://archive.org/details/sim_embo-journal_1996-09-16_15_18/page/5093 The EMBO Journal 15 18 5093–103 September 1996 8890183 452249 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00890.x en Wilson TE, Lieber MR Efficient processing of DNA ends during yeast nonhomologous end joining. Evidence for a DNA polymerase beta (Pol4)-dependent pathway https://archive.org/details/sim_journal-of-biological-chemistry_1999-08-13_274_33/page/23599 The Journal of Biological Chemistry 274 33 23599–609 August 1999 10438542 10.1074/jbc.274.33.23599 free en Budman J, Chu G Processing of DNA for nonhomologous end-joining by cell-free extract The EMBO Journal 24 4 849–60 February 2005 15692565 549622 10.1038/sj.emboj.7600563 en NHEJ मरम्मत के दौरान उत्परिवर्तन भी पेश कर सकता है। ब्रेक साइट पर क्षतिग्रस्त न्यूक्लियोटाइड के नुकसान से विलोपन हो सकता है, और गैर-मेल खाने वाले टर्मिनी के जुड़ने से इंसर्शन या ट्रांसलोकेशन बनते हैं। कोशिका द्वारा अपने डीएनए की प्रतिकृति बनाने से पहले NHEJ विशेष रूप से महत्वपूर्ण है, क्योंकि समजात पुनर्संयोजन द्वारा मरम्मत के लिए कोई टेम्पलेट उपलब्ध नहीं है। उच्च सुकेन्द्रिक जीवों में "बैकअप" NHEJ मार्ग होते हैं। Wang H, Perrault AR, Takeda Y, Qin W, Wang H, Iliakis G Biochemical evidence for Ku-independent backup pathways of NHEJ Nucleic Acids Research 31 18 5377–88 September 2003 12954774 203313 10.1093/nar/gkg728 en10.1093/nar/gkaa228 32239214 en जीनोम केयरटेकर के रूप में अपनी भूमिका के अलावा, कशेरुकी प्रतिरक्षा प्रणाली में B-कोशिका और T-कोशिका रिसेप्टर्स में विविधता पैदा करने वाली प्रक्रिया V(D)J पुनर्संयोजन के दौरान प्रेरित हेयरपिन-कैप्ड डबल-स्ट्रैंड ब्रेक को जोड़ने के लिए NHEJ की आवश्यकता होती है। Jung D, Alt FW 16890458 Unraveling V(D)J recombination; insights into gene regulation Cell 116 2 299–311 January 2004 14744439 10.1016/S0092-8674(04)00039-X free en MMEJ माइक्रोहोमोलॉजी क्षेत्रों को प्रकट करने के लिए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के दोनों ओर MRE11 न्यूक्लिएज द्वारा शॉर्ट-रेंज एंड रिसेक्शन के साथ शुरू होता है। Truong LN, Li Y, Shi LZ, Hwang PY, He J, Wang H, Razavian N, Berns MW, Wu X Microhomology-mediated End Joining and Homologous Recombination share the initial end resection step to repair DNA DNA double-strand breaks in mammalian cells https://archive.org/details/sim_proceedings-of-the-national-academy-of-sciences-usa_2013-05-07_110_19/page/7720 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110 19 7720–5 May 2013 23610439 3651503 10.1073/pnas.1213431110 2013PNAS..110.7720T free en अगले चरणों में, PARP1 की आवश्यकता होती है और यह MMEJ में एक प्रारंभिक चरण हो सकता है। माइक्रोहोमोलॉजी क्षेत्रों की पेयरिंग होती है जिसके बाद ओवरहैंगिंग फ्लैप को हटाने के लिए फ्लैप संरचना-विशिष्ट एंडोन्यूक्लिएज 1 (FEN1) की भर्ती होती है। इसके बाद डीएनए सिरों को लिगेट करने के लिए साइट पर XRCC1–LIG3 की भर्ती होती है, जिससे एक बरकरार डीएनए बनता है। MMEJ हमेशा विलोपन के साथ होता है, ताकि MMEJ डीएनए रिपेयर के लिए एक उत्परिवर्तजन मार्ग हो। Decottignies A Alternative end-joining mechanisms: a historical perspective Frontiers in Genetics 4 48 2013 23565119 3613618 10.3389/fgene.2013.00048 free en HR को ब्रेक की मरम्मत के लिए टेम्पलेट के रूप में उपयोग किए जाने के लिए एक समान या लगभग समान अनुक्रम की उपस्थिति की आवश्यकता होती है। इस मरम्मत प्रक्रिया के लिए जिम्मेदार एंजाइमी मशीनरी अर्धसूत्रीविभाजन के दौरान गुणसूत्र क्रॉसओवर के लिए जिम्मेदार मशीनरी के समान है। यह मार्ग एक क्षतिग्रस्त गुणसूत्र को एक सिस्टर क्रोमैटिड (डीएनए प्रतिकृति के बाद G2 में उपलब्ध) या एक समजात गुणसूत्र को टेम्पलेट के रूप में उपयोग करके मरम्मत करने की अनुमति देता है। एकल-स्ट्रैंड ब्रेक या बिना मरम्मत वाले घाव के पार संश्लेषण का प्रयास करने वाली प्रतिकृति मशीनरी के कारण होने वाले DSBs रेप्लीकेशन फोर्क के गिरने का कारण बनते हैं और आमतौर पर पुनर्संयोजन द्वारा मरम्मत की जाती है। एक इन विट्रो प्रणाली में, स्तनधारी कोशिकाओं में MMEJ तब HR के 10-20% के स्तर पर हुआ जब HR और NHEJ तंत्र दोनों भी उपलब्ध थे। चरमपसंदी डीइनोकोकस रेडियोड्यूरन्स में आयनकारी विकिरण और अन्य स्रोतों से डीएनए क्षति से बचने की उल्लेखनीय क्षमता है। जीनोम की कम से कम दो प्रतियां, यादृच्छिक डीएनए ब्रेक के साथ, एनीलिंग के माध्यम से डीएनए टुकड़े बना सकती हैं। आंशिक रूप से ओवरलैपिंग टुकड़ों का उपयोग तब एक चलते हुए डी-लूप के माध्यम से समजात क्षेत्रों के संश्लेषण के लिए किया जाता है जो तब तक विस्तार जारी रख सकता है जब तक कि पूरक भागीदार स्ट्रैंड नहीं मिल जाते। अंतिम चरण में, RecA-निर्भर समजात पुनर्संयोजन के माध्यम से क्रॉसओवर होता है। Zahradka K, Slade D, Bailone A, Sommer S, Averbeck D, Petranovic M, Lindner AB, Radman M 4412830 Reassembly of shattered chromosomes in Deinococcus radiodurans https://archive.org/details/sim_nature-uk_2006-10-05_443_7111/page/568 Nature 443 7111 569–73 October 2006 17006450 10.1038/nature05160 2006Natur.443..569Z en टॉपोआइसोमेरेस डीएनए की सुपरकॉइलिंग की स्थिति को बदलने के दौरान एकल- और डबल-स्ट्रैंड ब्रेक दोनों पेश करते हैं, जो विशेष रूप से एक खुले रेप्लीकेशन फोर्क के पास के क्षेत्रों में आम है। ऐसे ब्रेक को डीएनए क्षति नहीं माना जाता है क्योंकि वे टॉपोआइसोमेरेस जैव रासायनिक तंत्र में एक प्राकृतिक मध्यवर्ती हैं और उन्हें बनाने वाले एंजाइमों द्वारा तुरंत मरम्मत की जाती है। एक अन्य प्रकार का डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक डीएनए हीट-सेंसिटिव या हीट-लाबाइल साइटों से उत्पन्न होता है। ये डीएनए साइटें शुरुआती DSBs नहीं हैं। हालाँकि, ये ऊंचे तापमान के साथ उपचार के बाद DSB में परिवर्तित हो जाते हैं। आयनकारी विकिरण क्लस्टर्ड डैमेज के रूप में डीएनए क्षति का एक अत्यधिक जटिल रूप प्रेरित कर सकता है। इसमें डीएनए हेलिक्स के विभिन्न स्थानों में विभिन्न प्रकार के डीएनए घाव शामिल हैं। इनमें से कुछ निकट स्थित घाव संभवतः उच्च तापमान के संपर्क में आने से DSB में परिवर्तित हो सकते हैं। लेकिन इन घावों की सटीक प्रकृति और उनकी अंतःक्रियाएं अभी तक ज्ञात नहीं हैं। Stenerlöw B, Karlsson KH, Cooper B, Rydberg B Apr 2003 Measurement of prompt DNA double-strand breaks in mammalian cells without including heat-labile sites: results for cells deficient in nonhomologous end joining Radiation Research 159 4 502–10 10.1667/0033-7587(2003)159[0502:mopdds]2.0.co;2 12643795 en ट्रांसलेजन संश्लेषण ट्रांसलेजन संश्लेषण (TLS) एक डीएनए क्षति सहनशीलता प्रक्रिया है जो डीएनए प्रतिकृति मशीनरी को थाइमिन डिमर्स या AP साइटों जैसे डीएनए घावों के पार प्रतिकृति बनाने की अनुमति देती है। Waters LS, Minesinger BK, Wiltrout ME, D'Souza S, Woodruff RV, Walker GC Eukaryotic translesion polymerases and their roles and regulation in DNA damage tolerance https://archive.org/details/sim_microbiology-and-molecular-biology-reviews_2009-03_73_1/page/134 Microbiology and Molecular Biology Reviews 73 1 134–54 March 2009 19258535 2650891 10.1128/MMBR.00034-08 2009MMBR...73..134W en इसमें नियमित डीएनए पोलीमरेज को विशेष ट्रांसलेजन पोलीमरेज (यानी Y पोलीमरेज परिवार से डीएनए पोलीमरेज IV या V) के लिए बदलना शामिल है, जो अक्सर बड़े सक्रिय स्थलों के साथ होते हैं जो क्षतिग्रस्त न्यूक्लियोटाइड के सामने बेसों के समावेश की सुविधा प्रदान कर सकते हैं। पोलीमरेज स्विचिंग के बारे में सोचा जाता है कि यह अन्य कारकों के साथ-साथ प्रतिकृति प्रोसेसिविटी कारक PCNA के पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन द्वारा मध्यस्थता की जाती है। ट्रांसलेजन संश्लेषण पोलीमरेज में अक्सर नियमित पोलीमरेज की तुलना में क्षतिग्रस्त टेम्पलेट पर कम निष्ठा (गलत बेस डालने की उच्च प्रवृत्ति) होती है। हालाँकि, कई विशिष्ट प्रकार की क्षति के सामने सही बेस डालने में बेहद कुशल होते हैं। उदाहरण के लिए, Pol η UV विकिरण द्वारा प्रेरित घावों के त्रुटि-मुक्त बाईपास की मध्यस्थता करता है, जबकि Pol ι इन साइटों पर उत्परिवर्तन पेश करता है। Pol η वॉटसन-क्रिक बेस पेयरिंग का उपयोग करके T^T फोटोडिमर के पार पहला एडेनिन जोड़ने के लिए जाना जाता है और दूसरा एडेनिन हूपस्टीन बेस पेयरिंग का उपयोग करके इसके सिन फॉर्मेशन में जोड़ा जाएगा। कोशकीय दृष्टिकोण से, ट्रांसलेजन संश्लेषण के दौरान बिंदु उत्परिवर्तन शुरू करने का जोखिम डीएनए रिपेयर के अधिक कड़े तंत्रों का सहारा लेने की तुलना में बेहतर हो सकता है, जो बड़े गुणसूत्र विपथन या कोशिका मृत्यु का कारण बन सकते हैं। संक्षेप में, इस प्रक्रिया में विशेष पोलीमरेज शामिल होते हैं जो या तो रुके हुए डीएनए प्रतिकृति के स्थानों पर घावों को बायपास करते हैं या मरम्मत करते हैं। उदाहरण के लिए, मानव डीएनए पोलीमरेज एटा गुआनाइन-थाइमिन इंट्रा-स्ट्रैंड क्रॉसलिंक, G[8,5-Me]T जैसे जटिल डीएनए घावों को बायपास कर सकता है, हालांकि यह लक्षित और अर्ध-लक्षित उत्परिवर्तन पैदा कर सकता है। Colis LC, Raychaudhury P, Basu AK Mutational specificity of gamma-radiation-induced guanine-thymine and thymine-guanine intrastrand cross-links in mammalian cells and translesion synthesis past the guanine-thymine lesion by human DNA polymerase eta Biochemistry 47 31 8070–9 August 2008 18616294 2646719 10.1021/bi800529f en पारोमिता रायचौधरी और आशीष बसु Raychaudhury P, Basu AK Genetic requirement for mutagenesis of the G[8,5-Me]T cross-link in Escherichia coli: DNA polymerases IV and V compete for error-prone bypass Biochemistry 50 12 2330–8 March 2011 21302943 3062377 10.1021/bi102064z en ने विशिष्ट डीएनए पोलीमरेज नॉकआउट के साथ एशेरिकिया कोलाए में G[8,5-Me]T-संशोधित प्लाज्मिड की प्रतिकृति बनाकर एशेरिकिया कोलाए में इसी घाव की विषाक्तता और उत्परिवर्तन का अध्ययन किया। पोल II, पोल IV और पोल V (तीन SOS-प्रेरित डीएनए पोलीमरेज) की कमी वाले स्ट्रेन में व्यवहार्यता बहुत कम थी, जो दर्शाता है कि ट्रांसलेजन संश्लेषण मुख्य रूप से इन विशिष्ट डीएनए पोलीमरेज द्वारा किया जाता है। इन पोलीमरेज को प्रोलाइफ़रेटिंग सेल न्यूक्लियर एंटीजन (PCNA) द्वारा एक बाईपास प्लेटफॉर्म प्रदान किया जाता है। सामान्य परिस्थितियों में, पोलीमरेज से बंधा PCNA डीएनए की प्रतिकृति बनाता है। घाव की जगह पर, घाव को बायपास करने और डीएनए प्रतिकृति फिर से शुरू करने के लिए विशेष पोलीमरेज को एक प्लेटफॉर्म प्रदान करने के लिए RAD6/RAD18 प्रोटीनों द्वारा PCNA को युबिक्विटिलेटेड या संशोधित किया जाता है।http://research.chem.psu.edu/sjbgroup/projects/translesion.htm Translesion Synthesis Research.chem.psu.edu 14 August 2012 https://web.archive.org/web/20120310104318/http://research.chem.psu.edu/sjbgroup/projects/translesion.htm 10 March 2012 en Wang Z Translesion synthesis by the UmuC family of DNA polymerases https://archive.org/details/mutation-research-dna-repair_2001-07-12_486_2/page/59 Mutation Research 486 2 59–70 July 2001 11425512 10.1016/S0921-8777(01)00089-1 en ट्रांसलेजन संश्लेषण के बाद, विस्तार की आवश्यकता होती है। यह विस्तार एक रेप्लिकेटिव पोलीमरेज द्वारा किया जा सकता है यदि TLS त्रुटि-मुक्त है, जैसा कि Pol η के मामले में है, फिर भी यदि TLS के परिणामस्वरूप मिसमैच होता है, तो इसे विस्तारित करने के लिए एक विशेष पोलीमरेज की आवश्यकता होती है; Pol ζ। Pol ζ अद्वितीय है क्योंकि यह टर्मिनल मिसमैच को विस्तारित कर सकता है, जबकि अधिक प्रोसेसिव पोलीमरेज नहीं कर सकते। इसलिए जब एक घाव का सामना होता है, तो रेप्लीकेशन फोर्क रुक जाएगा, PCNA घाव को ठीक करने के लिए Pol ι जैसे TLS पोलीमरेज पर स्विच करेगा, फिर PCNA मिसमैच को विस्तारित करने के लिए Pol ζ पर स्विच कर सकता है, और अंत में PCNA प्रतिकृति जारी रखने के लिए प्रोसेसिव पोलीमरेज पर स्विच करेगा। डीएनए क्षति के लिए वैश्विक प्रतिक्रिया आयनकारी विकिरण, पराबैंगनी प्रकाश या रसायनों के संपर्क में आने वाली कोशिकाओं में भारी डीएनए घावों और डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के कई स्थल होने का खतरा होता है। इसके अलावा, डीएनए हानिकारक एजेंट अन्य जैवाणुओं जैसे प्रोटीन, कार्बोहाइड्रेट, लिपिड और आरएनए को नुकसान पहुंचा सकते हैं। क्षति का संचय, विशिष्ट होने के लिए, डबल-स्ट्रैंड ब्रेक या एडक्ट्स जो रेप्लीकेशन फोर्क को रोकते हैं, डीएनए क्षति के लिए वैश्विक प्रतिक्रिया के लिए ज्ञात उत्तेजना संकेतों में से हैं।Friedberg EC, Walker GC, Siede W, Wood RD, Schultz RA, Ellenberger T. (2006). DNA Repair and Mutagenesis, part 3. ASM Press. 2nd ed. क्षति के प्रति वैश्विक प्रतिक्रिया कोशिकाओं के अपने संरक्षण की दिशा में निर्देशित एक कार्य है और मैक्रोमोलेक्यूलर मरम्मत, घाव बाईपास, सहनशीलता या एपॉप्टोसिस के कई मार्गों को ट्रिगर करती है। वैश्विक प्रतिक्रिया की सामान्य विशेषताएं कई जीनों का प्रेरण, कोशिका चक्र गिरफ्तारी और कोशिका विभाजन का अवरोध हैं। प्रारंभिक चरण सुकेन्द्रिक डीएनए की क्रोमेटिन में पैकेजिंग सभी डीएनए-आधारित प्रक्रियाओं के लिए एक बाधा प्रस्तुत करती है जिसके लिए एंजाइमों की उनके कार्य स्थलों पर भर्ती की आवश्यकता होती है। डीएनए रिपेयर की अनुमति देने के लिए, क्रोमेटिन को पुनर्निर्मित किया जाना चाहिए। सुकेन्द्रिक जीवों में, ATP आश्रित क्रोमेटिन रीमॉडलिंग कॉम्प्लेक्स और हिस्टोन-मॉडिफाइंग एंजाइम इस रीमॉडलिंग प्रक्रिया को पूरा करने के लिए नियोजित दो प्रमुख कारक हैं। Liu B, Yip RK, Zhou Z Chromatin remodeling, DNA damage repair and aging Current Genomics 13 7 533–47 November 2012 23633913 3468886 10.2174/138920212803251373 en क्रोमेटिन विश्राम डीएनए क्षति के स्थल पर तेजी से होता है। Halicka HD, Zhao H, Podhorecka M, Traganos F, Darzynkiewicz Z Cytometric detection of chromatin relaxation, an early reporter of DNA damage response Cell Cycle 8 14 2233–7 July 2009 19502789 3856216 10.4161/cc.8.14.8984 en Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, Kozlowski M, Bultmann S, Ladurner AG, Timinszky G, Huet S The poly(ADP-ribose)-dependent chromatin remodeler Alc1 induces local chromatin relaxation upon DNA damage Molecular Biology of the Cell 27 24 3791–9 December 2016 27733626 5170603 10.1091/mbc.E16-05-0269 en शुरुआती चरणों में से एक में, तनाव-सक्रिय प्रोटीन काइनेज, c-Jun N-terminal kinase (JNK), डबल-स्ट्रैंड ब्रेक या अन्य डीएनए क्षति के जवाब में सेरीन 10 पर SIRT6 को फॉस्फोराइलेट करता है। Van Meter M, Simon M, Tombline G, May A, Morello TD, Hubbard BP, Bredbenner K, Park R, Sinclair DA, Bohr VA, Gorbunova V, Seluanov A JNK Phosphorylates SIRT6 to Stimulate DNA DNA Double-Strand Break Repair in Response to Oxidative Stress by Recruiting PARP1 to DNA DNA Breaks Cell Reports 16 10 2641–50 September 2016 27568560 5089070 10.1016/j.celrep.2016.08.006 en यह पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन डीएनए क्षति स्थलों पर SIRT6 की गतिशीलता की सुविधा प्रदान करता है, और डीएनए ब्रेक स्थलों पर पॉली (ADP-राइबोज़) पोलीमरेज़ 1 (PARP1) की कुशल भर्ती और DSBs की कुशल मरम्मत के लिए आवश्यक है। PARP1 प्रोटीन डीएनए क्षति स्थलों पर एक सेकंड से भी कम समय में दिखाई देने लगता है, क्षति होने के 1.6 सेकंड के भीतर अधिकतम संचय होता है। Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG PARP1-dependent kinetics of recruitment of MRE11 and NBS1 proteins to multiple DNA DNA damage sites https://archive.org/details/sim_journal-of-biological-chemistry_2008-01-11_283_2/page/n550 The Journal of Biological Chemistry 283 2 1197–208 January 2008 18025084 10.1074/jbc.M706734200 free 2008JBiCh.283.1197H en PARP1 स्वयं पर पॉलीमेरिक एडेनोसिन डाइफॉस्फेट राइबोज़ (पॉली (ADP-राइबोज़) या PAR) चेन को संश्लेषित करता है। इसके बाद क्रोमेटिन रीमॉडलर ALC1 तेजी से PARP1 क्रिया के उत्पाद, पॉली-ADP राइबोज़ चेन से जुड़ जाता है, और ALC1 क्षति होने के 10 सेकंड के भीतर डीएनए क्षति पर पहुंच जाता है। अधिकतम क्रोमेटिन विश्राम का लगभग आधा, संभवतः ALC1 की क्रिया के कारण, 10 सेकंड तक हो जाता है। यह तब 13 सेकंड के भीतर डीएनए मरम्मत शुरू करने के लिए डीएनए मरम्मत एंजाइम MRE11 की भर्ती की अनुमति देता है। γH2AX, H2AFX का फॉस्फोराइलेटेड रूप भी डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के बाद क्रोमेटिन डीकंडेनसेशन की ओर ले जाने वाले शुरुआती चरणों में शामिल है। हिस्टोन संस्करण H2AX मानव क्रोमेटिन में H2A हिस्टोन का लगभग 10% हिस्सा है। Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM DNA DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139 https://archive.org/details/sim_journal-of-biological-chemistry_1998-03-06_273_10/page/5858 The Journal of Biological Chemistry 273 10 5858–68 March 1998 9488723 10.1074/jbc.273.10.5858 free en γH2AX (सेरीन 139 पर फॉस्फोराइलेटेड H2AX) कोशिकाओं के विकिरण (डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक गठन के साथ) के 20 सेकंड के भीतर पता लगाया जा सकता है, और γH2AX का आधा अधिकतम संचय एक मिनट में होता है। डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की साइट पर फॉस्फोराइलेटेड γH2AX के साथ क्रोमेटिन की सीमा लगभग दो मिलियन बेस पेयर है। γH2AX स्वयं क्रोमेटिन डीकंडेनसेशन का कारण नहीं बनता है, लेकिन विकिरण के 30 सेकंड के भीतर, γH2AX के साथ जुड़ाव में RNF8 प्रोटीन का पता लगाया जा सकता है। Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J 14232192 RNF8 ubiquitylates histones at DNA DNA double-strand breaks and promotes assembly of repair proteins https://archive.org/details/cell_2007-11-30_131_5/page/887 Cell 131 5 887–900 November 2007 18001824 10.1016/j.cell.2007.09.040 free en RNF8 CHD4 के साथ अपनी बाद की बातचीत के माध्यम से व्यापक क्रोमेटिन डीकंडेनसेशन की मध्यस्थता करता है, जो न्यूक्लियोसोम रीमॉडलिंग और डीएसिटिलेज कॉम्प्लेक्स NuRD का एक घटक है। DDB2 DDB1 के साथ एक हेटेरोडाइमेरिक कॉम्प्लेक्स में होता है। यह कॉम्प्लेक्स आगे युबिक्विटिन लाइगेज प्रोटीन CUL4A Luijsterburg MS, Goedhart J, Moser J, Kool H, Geverts B, Houtsmuller AB, Mullenders LH, Vermeulen W, van Driel R Dynamic in vivo interaction of DDB2 E3 ubiquitin ligase with UV-damaged DNA DNA is independent of damage-recognition protein XPC Journal of Cell Science 120 Pt 15 2706–16 August 2007 17635991 10.1242/jcs.008367 free en और PARP1 के साथ कॉम्प्लेक्स बनाता है। Pines A, Vrouwe MG, Marteijn JA, Typas D, Luijsterburg MS, Cansoy M, Hensbergen P, Deelder A, de Groot A, Matsumoto S, Sugasawa K, Thoma N, Vermeulen W, Vrieling H, Mullenders L PARP1 promotes nucleotide excision repair through DDB2 stabilization and recruitment of ALC1 https://archive.org/details/sim_journal-of-cell-biology_2012-10-15_199_2/page/235 The Journal of Cell Biology 199 2 235–49 October 2012 23045548 3471223 10.1083/jcb.201112132 en यह बड़ा कॉम्प्लेक्स क्रोमेटिन के भीतर UV-प्रेरित क्षति के साथ तेजी से जुड़ता है, आधा अधिकतम जुड़ाव 40 सेकंड में पूरा होता है। PARP1 प्रोटीन, DDB1 और DDB2 दोनों से जुड़ा हुआ है, फिर DDB2 पर PARylates (एक पॉली-ADP राइबोज़ चेन बनाता है) जो डीएनए रीमॉडलिंग प्रोटीन ALC1 को आकर्षित करता है। ALC1 की क्रिया डीएनए को UV क्षति के स्थान पर क्रोमेटिन को ढीला करती है। यह विश्राम न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर मार्ग में अन्य प्रोटीनों को क्रोमेटिन में प्रवेश करने और UV-प्रेरित साइक्लोब्यूटेन पाइरीमिडीन डिमर क्षतियों की मरम्मत करने की अनुमति देता है। तेजी से क्रोमेटिन रीमॉडलिंग के बाद, कोशिका चक्र के आगे बढ़ने से पहले डीएनए मरम्मत की अनुमति देने के लिए कोशिका चक्र चेकपॉइंट सक्रिय हो जाते हैं। सबसे पहले, डीएनए क्षतिग्रस्त होने के 5 या 6 मिनट के भीतर दो काइनेज, ATM और ATR सक्रिय हो जाते हैं। इसके बाद कोशिका चक्र चेकपॉइंट प्रोटीन Chk1 का फॉस्फोराइलेशन होता है, जो डीएनए क्षतिग्रस्त होने के लगभग 10 मिनट बाद अपना कार्य शुरू करता है। Jazayeri A, Falck J, Lukas C, Bartek J, Smith GC, Lukas J, Jackson SP 9797133 ATM- and cell cycle-dependent regulation of ATR in response to DNA DNA double-strand breaks Nature Cell Biology 8 1 37–45 January 2006 16327781 10.1038/ncb1337 2006NaCB....8...37J en डीएनए क्षति प्रतिक्रिया डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (DDR) में, कोशिका चक्र चेकपॉइंट सक्रिय हो जाते हैं। चेकपॉइंट सक्रियण कोशिका चक्र को रोकता है और कोशिका को विभाजित करना जारी रखने से पहले क्षति की मरम्मत करने के लिए समय देता है। डीएनए क्षति चेकपॉइंट G1/S और G2/M सीमाओं पर होते हैं। एक इंट्रा-S चेकपॉइंट भी मौजूद है। चेकपॉइंट सक्रियण को दो मास्टर काइनेज, ATM और ATR द्वारा नियंत्रित किया जाता है। ATM डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक और क्रोमेटिन संरचना में व्यवधान का जवाब देता है, Bakkenist CJ, Kastan MB 4403303 DNA DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation https://archive.org/details/sim_nature-uk_2003-01-30_421_6922/page/498 Nature 421 6922 499–506 January 2003 12556884 10.1038/nature01368 2003Natur.421..499B en जबकि ATR मुख्य रूप से रुके हुए रेप्लीकेशन फोर्क का जवाब देता है। ये काइनेज सिग्नल ट्रांसडक्शन कैस्केड में डाउनस्ट्रीम लक्ष्यों को फॉस्फोराइलेट करते हैं, जो अंततः कोशिका चक्र गिरफ्तारी की ओर ले जाते हैं। BRCA1, MDC1 और 53BP1 सहित चेकपॉइंट मध्यस्थ प्रोटीनों के एक वर्ग की भी पहचान की गई है।DNA Repair, Genetic Instability, and Cancer https://archive.org/details/dnarepairgenetic0000unse Wei Qingyi Lei Li David Chen 2007 World Scientific 978-981-270-014-8 enDecember 2014 इन प्रोटीनों को डाउनस्ट्रीम प्रोटीनों तक चेकपॉइंट सक्रियण सिग्नल प्रसारित करने के लिए आवश्यक माना जाता है। डीएनए क्षति चेकपॉइंट एक सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग है जो G1, G2 और मेटाफ़ेज़ में कोशिका चक्र की प्रगति को रोकता है और डीएनए क्षतिग्रस्त होने पर S चरण की प्रगति की दर को धीमा कर देता है। यह कोशिका चक्र में एक ठहराव की ओर ले जाता है जिससे कोशिका को विभाजित करना जारी रखने से पहले क्षति की मरम्मत करने का समय मिलता है। चेकपॉइंट प्रोटीनों को चार समूहों में विभाजित किया जा सकता है: फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-काइनेज (PI3K)-जैसे प्रोटीन काइनेज, प्रोलाइफ़रेटिंग सेल न्यूक्लियर एंटीजन (PCNA)-जैसे समूह, दो सेरीन/थ्रेओनीन (S/T) काइनेज और उनके एडेप्टर। सभी डीएनए क्षति प्रेरित चेकपॉइंट प्रतिक्रियाओं के केंद्र में PI3K-जैसे प्रोटीन काइनेज के पहले समूह से संबंधित प्रोटीन काइनेज की एक जोड़ी है - ATM (एटैक्सिया टेलांगेक्टेसिया म्यूटेटेड) और ATR (एटैक्सिया- और रेड-रिलेटेड) काइनेज, जिनके अनुक्रम और कार्य विकास में अच्छी तरह से संरक्षित रहे हैं। सभी डीएनए क्षति प्रतिक्रियाओं के लिए या तो ATM या ATR की आवश्यकता होती है क्योंकि उनमें डीएनए क्षति के स्थल पर गुणसूत्रों से जुड़ने की क्षमता होती है, साथ ही सहायक प्रोटीनों के साथ जो प्लेटफॉर्म होते हैं जिन पर डीएनए क्षति प्रतिक्रिया घटक और डीएनए मरम्मत कॉम्प्लेक्स इकट्ठे किए जा सकते हैं। ATM और ATR का एक महत्वपूर्ण डाउनस्ट्रीम लक्ष्य p53 है, क्योंकि डीएनए क्षति के बाद एपॉप्टोसिस को प्रेरित करने के लिए इसकी आवश्यकता होती है।Checkpoint Controls and Cancer https://archive.org/details/checkpointcontro00axel_0 registration Schonthal Axel H. 2004 Humana Press 978-1-58829-500-2 enDecember 2014 साइक्लिन-डिपेंडेंट काइनेज इनहिबिटर p21 p53-निर्भर और p53-स्वतंत्र दोनों तंत्रों द्वारा प्रेरित होता है और साइक्लिन/साइक्लिन-डिपेंडेंट काइनेज कॉम्प्लेक्स को निष्क्रिय करके G1/S और G2/M चेकपॉइंट पर कोशिका चक्र को रोक सकता है। Gartel AL, Tyner AL The role of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 in apoptosis Molecular Cancer Therapeutics 1 8 639–49 June 2002 12479224 http://mct.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12479224 en प्राक्केन्द्रकी SOS प्रतिक्रिया SOS प्रतिक्रिया व्यापक डीएनए क्षति के जवाब में एशेरिकिया कोलाए और अन्य जीवाणुओं में जीन अभिव्यक्ति में परिवर्तन है। प्राक्केन्द्रकी SOS प्रणाली दो प्रमुख प्रोटीनों द्वारा विनियमित होती है: LexA और RecA। LexA होमोडायमर एक प्रतिलेखन दमनकारी है जो ऑपरेटर अनुक्रमों से जुड़ता है जिन्हें आमतौर पर SOS बॉक्स कहा जाता है। एशेरिकिया कोलाए में यह ज्ञात है कि LexA lexA और recA जीन सहित लगभग 48 जीनों के प्रतिलेखन को नियंत्रित करता है। Janion C Some aspects of the SOS response system--a critical survey Acta Biochimica Polonica 48 3 599–610 2001 11833768 10.18388/abp.2001_3894 free en SOS प्रतिक्रिया बैक्टीरिया डोमेन में व्यापक होने के लिए जानी जाती है, लेकिन यह स्पाइरोकीट्स जैसे कुछ जीवाणु संघों में ज्यादातर अनुपस्थित होती है। Erill I, Campoy S, Barbé J Aeons of distress: an evolutionary perspective on the bacterial SOS response FEMS Microbiology Reviews 31 6 637–56 November 2007 17883408 10.1111/j.1574-6976.2007.00082.x free 2007FEMMR..31..637E en SOS प्रतिक्रिया को सक्रिय करने वाले सबसे आम कोशकीय संकेत सिंगल-स्ट्रैंडेड डीएनए (ssDNA) के क्षेत्र हैं, जो रुके हुए रेप्लीकेशन फोर्क या डबल-स्ट्रैंड ब्रेक से उत्पन्न होते हैं, जिन्हें दो डीएनए स्ट्रैंड को अलग करने के लिए डीएनए हेलिकेस द्वारा संसाधित किया जाता है। दीक्षा चरण में, RecA प्रोटीन एक ATP हाइड्रोलिसिस संचालित प्रतिक्रिया में ssDNA से जुड़ता है जिससे RecA–ssDNA फिलामेंट बनते हैं। RecA–ssDNA फिलामेंट LexA ऑटोप्रोटीज गतिविधि को सक्रिय करते हैं, जो अंततः LexA डायमर के विखंडन और बाद में LexA क्षरण की ओर ले जाता है। LexA दमनकारी की हानि SOS जीनों के प्रतिलेखन को प्रेरित करती है और आगे सिग्नल इंडक्शन, कोशिका विभाजन के निषेध और क्षति प्रसंस्करण के लिए जिम्मेदार प्रोटीनों के स्तर में वृद्धि की अनुमति देती है। एशेरिकिया कोलाए में, SOS बॉक्स मुरजबंध (palindromic) संरचना और उच्च स्तर के अनुक्रम संरक्षण के साथ प्रमोटरों के पास 20-न्यूक्लियोटाइड लंबे अनुक्रम हैं। अन्य वर्गों और संघों में, SOS बॉक्स का अनुक्रम काफी भिन्न होता है, अलग-अलग लंबाई और संरचना के साथ, लेकिन यह हमेशा अत्यधिक संरक्षित होता है और जीनोम में सबसे मजबूत लघु संकेतों में से एक होता है। SOS बॉक्स की उच्च सूचना सामग्री LexA को विभिन्न प्रमोटरों से अलग-अलग जुड़ने की अनुमति देती है और SOS प्रतिक्रिया के समय की अनुमति देती है। घाव की मरम्मत करने वाले जीन SOS प्रतिक्रिया की शुरुआत में प्रेरित होते हैं। त्रुटि-संभावित ट्रांसलेजन पोलीमरेज, उदाहरण के लिए, UmuCD'2 (जिसे डीएनए पोलीमरेज V भी कहा जाता है), बाद में अंतिम उपाय के रूप में प्रेरित होते हैं। Schlacher K, Pham P, Cox MM, Goodman MF Roles of DNA polymerase V and RecA protein in SOS damage-induced mutation Chemical Reviews 106 2 406–19 February 2006 16464012 10.1021/cr0404951 en एक बार जब डीएनए क्षति की मरम्मत हो जाती है या पोलीमरेज का उपयोग करके या पुनर्संयोजन के माध्यम से बायपास कर दिया जाता है, तो कोशिकाओं में सिंगल-स्ट्रैंडेड डीएनए की मात्रा कम हो जाती है, RecA फिलामेंट्स की मात्रा कम होने से LexA होमोडायमर की विखंडन गतिविधि कम हो जाती है, जो फिर प्रमोटरों के पास SOS बॉक्स से जुड़ जाती है और सामान्य जीन अभिव्यक्ति को बहाल करती है। डीएनए क्षति के लिए सुकेन्द्रिक प्रतिलेखन प्रतिक्रियाएं डीएनए हानिकारक एजेंटों के संपर्क में आने वाली सुकेन्द्रिक कोशिकाएं डीएनए मरम्मत, कोशिका चक्र चेकपॉइंट नियंत्रण, प्रोटीन तस्करी और क्षरण में शामिल कई प्रोटीनों को प्रेरित करके महत्वपूर्ण रक्षात्मक मार्गों को भी सक्रिय करती हैं। ऐसी जीनोम व्यापक प्रतिलेखन प्रतिक्रिया बहुत जटिल और कड़ाई से विनियमित होती है, इस प्रकार क्षति के लिए समन्वित वैश्विक प्रतिक्रिया की अनुमति देती है। खमीर सैक्रोमाइसेस सेरेविसी के डीएनए हानिकारक एजेंटों के संपर्क के परिणामस्वरूप ओवरलैपिंग लेकिन विशिष्ट प्रतिलेखन प्रोफाइल प्राप्त होते हैं। पर्यावरणीय शॉक प्रतिक्रिया के साथ समानताएं दर्शाती हैं कि प्रतिलेखन सक्रियण के स्तर पर एक सामान्य वैश्विक तनाव प्रतिक्रिया मार्ग मौजूद है। इसके विपरीत, विभिन्न मानव कोशिका प्रकार क्षति के लिए अलग-अलग प्रतिक्रिया देते हैं जो एक सामान्य वैश्विक प्रतिक्रिया की अनुपस्थिति को दर्शाता है। खमीर और मानव कोशिकाओं के बीच इस अंतर का संभावित स्पष्टीकरण स्तनधारी कोशिकाओं की विषमता (heterogeneity) में हो सकता है। एक जानवर में विभिन्न प्रकार की कोशिकाएं विभिन्न अंगों में वितरित होती हैं जिन्होंने डीएनए क्षति के प्रति अलग-अलग संवेदनशीलता विकसित की है। Fry RC, Begley TJ, Samson LD Genome-wide responses to DNA-damaging agents Annual Review of Microbiology 59 357–77 2004 16153173 10.1146/annurev.micro.59.031805.133658 en सामान्य तौर पर डीएनए क्षति के प्रति वैश्विक प्रतिक्रिया में पोस्ट-रेप्लीकेशन मरम्मत, समजात पुनर्संयोजन, न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर, डीएनए क्षति चेकपॉइंट, वैश्विक प्रतिलेखन सक्रियण, mRNA क्षय को नियंत्रित करने वाले जीन और कई अन्य के लिए जिम्मेदार कई जीनों की अभिव्यक्ति शामिल होती है। कोशिका को होने वाली भारी मात्रा में क्षति उसे एक महत्वपूर्ण निर्णय के साथ छोड़ देती है: एपॉप्टोसिस से गुजरना और मरना, या संशोधित जीनोम के साथ रहने की कीमत पर जीवित रहना। क्षति के प्रति सहनशीलता में वृद्धि से जीवित रहने की दर में वृद्धि हो सकती है जो उत्परिवर्तन के अधिक संचय की अनुमति देगी। खमीर Rev1 और मानव पोलीमरेज η Y परिवार के ट्रांसलेजन डीएनए पोलीमरेज के सदस्य हैं जो डीएनए क्षति के प्रति वैश्विक प्रतिक्रिया के दौरान मौजूद होते हैं और सुकेन्द्रिक जीवों में डीएनए क्षति के प्रति वैश्विक प्रतिक्रिया के दौरान बढ़े हुए उत्परिवर्तन के लिए जिम्मेदार होते हैं। बुढ़ापा DNA damage theory of aging डीएनए रिपेयर की खराब क्षमता के रोग संबंधी प्रभाव thumb|360px|डीएनए रिपेयर की दर कोशिका विकृति का एक महत्वपूर्ण निर्धारक है। डीएनए रिपेयर में आनुवंशिक कमियों वाले प्रायोगिक प्राणियों में अक्सर जीवन काल में कमी और कैंसर की घटनाओं में वृद्धि देखी जाती है। उदाहरण के लिए, प्रमुख NHEJ मार्ग और टेलोमेर रखरखाव तंत्र में कमी वाले चूहों में लिम्फोमा और संक्रमण अक्सर होते हैं, और परिणामस्वरूप, जंगली-प्रकार के चूहों की तुलना में उनका जीवन काल छोटा होता है। Espejel S, Martín M, Klatt P, Martín-Caballero J, Flores JM, Blasco MA Shorter telomeres, accelerated ageing and increased lymphoma in DNA-PKcs-deficient mice EMBO Reports 5 5 503–09 May 2004 15105825 1299048 10.1038/sj.embor.7400127 en इसी तरह, डीएनए हेलिस को सुलझाने वाले एक प्रमुख मरम्मत और प्रतिलेखन प्रोटीन की कमी वाले चूहों में उम्र बढ़ने से संबंधित बीमारियों की समय से पहले शुरुआत होती है और इसके परिणामस्वरूप जीवन काल छोटा हो जाता है। de Boer J, Andressoo JO, de Wit J, Huijmans J, Beems RB, van Steeg H, Weeda G, van der Horst GT, van Leeuwen W, Themmen AP, Meradji M, Hoeijmakers JH 41930529 Premature aging in mice deficient in DNA DNA repair and transcription Science 296 5571 1276–79 May 2002 11950998 10.1126/science.1070174 2002Sci...296.1276D free en हालांकि, हर डीएनए रिपेयर की कमी बिल्कुल अनुमानित प्रभाव पैदा नहीं करती है; NER मार्ग में कमी वाले चूहों ने उत्परिवर्तन की उच्च दर के बिना छोटे जीवन काल का प्रदर्शन किया। Dollé ME, Busuttil RA, Garcia AM, Wijnhoven S, van Drunen E, Niedernhofer LJ, van der Horst G, Hoeijmakers JH, van Steeg H, Vijg J Increased genomic instability is not a prerequisite for shortened lifespan in DNA repair deficient mice Mutation Research 596 1–2 22–35 April 2006 16472827 10.1016/j.mrfmmm.2005.11.008 2006MRFMM.596...22D en चूहों, नग्न मोल-चूहों और मनुष्यों का अधिकतम जीवन काल क्रमशः ~3, ~30 और ~129 वर्ष है। MacRae SL, Croken MM, Calder RB, Aliper A, Milholland B, White RR, Zhavoronkov A, Gladyshev VN, Seluanov A, Gorbunova V, Zhang ZD, Vijg J 2015 DNA repair in species with extreme lifespan differences Aging 7 12 1171–84 10.18632/aging.100866 26729707 4712340 en इनमें से, सबसे कम उम्र वाली प्रजाति, चूहा, मनुष्यों और नग्न मोल चूहों की तुलना में निम्न स्तर पर कई डीएनए रिपेयर मार्गों में मुख्य जीन सहित डीएनए रिपेयर जीनों को व्यक्त करता है। इसके अलावा मनुष्यों और नग्न मोल-चूहों में कई डीएनए रिपेयर मार्ग चूहों की तुलना में अप-रेगुलेटेड होते हैं। ये अवलोकन बताते हैं कि उन्नत डीएनए रिपेयर अधिक दीर्घायु की सुविधा प्रदान करता है। यदि डीएनए क्षति की दर इसे ठीक करने के लिए कोशिका की क्षमता से अधिक हो जाती है, तो त्रुटियों का संचय कोशिका पर हावी हो सकता है और इसके परिणामस्वरूप जल्दी जीर्णता, एपॉप्टोसिस या कैंसर हो सकता है। दोषपूर्ण डीएनए रिपेयर कामकाज से जुड़ी वंशानुगत बीमारियां समय से पहले बुढ़ापा, कार्सिनोजेन्स के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि और तदनुरूप कैंसर जोखिम में वृद्धि का कारण बनती हैं (नीचे देखें)। दूसरी ओर, उन्नत डीएनए रिपेयर सिस्टम वाले जीव, जैसे कि डीइनोकोकस रेडियोड्यूरन्स, जो सबसे अधिक विकिरण-प्रतिरोधी ज्ञात जीव है, आयनकारी विकिरण के डबल-स्ट्रैंड ब्रेक-प्रेरित प्रभावों के प्रति उल्लेखनीय प्रतिरोध प्रदर्शित करते हैं, जो संभवतः डीएनए रिपेयर और विशेष रूप से NHEJ की बढ़ी हुई दक्षता के कारण है। Kobayashi Y, Narumi I, Satoh K, Funayama T, Kikuchi M, Kitayama S, Watanabe H Radiation response mechanisms of the extremely radioresistant bacterium Deinococcus radiodurans Uchu Seibutsu Kagaku 18 3 134–35 November 2004 15858357 en दीर्घायु और कैलोरी प्रतिबंध frame|right|अधिकांश जीवन काल को प्रभावित करने वाले जीन डीएनए क्षति की दर को प्रभावित करते हैं। कई व्यक्तिगत जीनों की पहचान जीवों की आबादी के भीतर जीवन काल में भिन्नता को प्रभावित करने वाले के रूप में की गई है। इन जीनों के प्रभाव पर्यावरण पर, विशेष रूप से जीव के आहार पर मजबूती से निर्भर करते हैं। कैलोरी प्रतिबंध पुनरुत्पादनीय रूप से विभिन्न प्रकार के जीवों में जीवन काल को बढ़ाने में परिणत होता है, संभवतः पोषक तत्व संवेदन मार्गों और कम चयापचय दर के माध्यम से। आणविक तंत्र जिसके द्वारा ऐसा प्रतिबंध जीवन काल को बढ़ाता है, अभी तक स्पष्ट नहीं है (देखें Spindler SR 7067036 Rapid and reversible induction of the longevity, anticancer and genomic effects of caloric restriction Mechanisms of Ageing and Development 126 9 960–66 September 2005 15927235 10.1016/j.mad.2005.03.016 en कुछ चर्चा के लिए); हालाँकि, डीएनए रिपेयर में शामिल होने के लिए ज्ञात कई जीनों का व्यवहार कैलोरी प्रतिबंध की स्थितियों में बदल जाता है। बुढ़ापा रोधी गुणों वाले बताए गए कई एजेंटों को mTOR सिग्नलिंग के संवैधानिक स्तर को कम करने के लिए दिखाया गया है, जो चयापचय गतिविधि में कमी का प्रमाण है, और साथ ही अंतर्जात रूप से उत्पन्न रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज द्वारा प्रेरित डीएनए क्षति के संवैधानिक स्तर को कम करने के लिए दिखाया गया है। Halicka HD, Zhao H, Li J, Lee YS, Hsieh TC, Wu JM, Darzynkiewicz Z Potential anti-aging agents suppress the level of constitutive mTOR- and DNA damage- signaling Aging 4 12 952–65 December 2012 23363784 3615161 10.18632/aging.100521 en उदाहरण के लिए, SIR-2 जीन की जीन खुराक को बढ़ाना, जो नेमाटोड कृमि केनोर्हाब्डिटिस एलिगेंस में डीएनए पैकेजिंग को नियंत्रित करता है, जीवन काल को काफी बढ़ा सकता है। Tissenbaum HA, Guarente L 4356885 Increased dosage of a sir-2 gene extends lifespan in Caenorhabditis elegans https://archive.org/details/sim_nature-uk_2001-03-08_410_6825/page/226 Nature 410 6825 227–30 March 2001 11242085 10.1038/35065638 2001Natur.410..227T en SIR-2 के स्तनधारी समजात को NHEJ में शामिल डाउनस्ट्रीम डीएनए मरम्मत कारकों को प्रेरित करने के लिए जाना जाता है, एक गतिविधि जो विशेष रूप से कैलोरी प्रतिबंध की स्थितियों में बढ़ावा दी जाती है। Cohen HY, Miller C, Bitterman KJ, Wall NR, Hekking B, Kessler B, Howitz KT, Gorospe M, de Cabo R, Sinclair DA 33503081 Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase https://archive.org/details/sim_science_2004-07-16_305_5682/page/390 Science 305 5682 390–92 July 2004 15205477 10.1126/science.1099196 2004Sci...305..390C en कैलोरी प्रतिबंध कृंतकों के नाभिकीय डीएनए में बेस एक्सिशन रिपेयर की दर से निकटता से जुड़ा हुआ है, Cabelof DC, Yanamadala S, Raffoul JJ, Guo Z, Soofi A, Heydari AR Caloric restriction promotes genomic stability by induction of base excision repair and reversal of its age-related decline DNA Repair 2 3 295–307 March 2003 12547392 10.1016/S1568-7864(02)00219-7 en हालांकि माइटोकॉन्ड्रियाई डीएनए में समान प्रभाव नहीं देखे गए हैं। Stuart JA, Karahalil B, Hogue BA, Souza-Pinto NC, Bohr VA Mitochondrial and nuclear DNA base excision repair are affected differently by caloric restriction FASEB Journal 18 3 595–97 March 2004 14734635 10.1096/fj.03-0890fje free 43118901 https://zenodo.org/record/1236076 en C. elegans जीन AGE-1, डीएनए रिपेयर मार्गों का एक अपस्ट्रीम इफ़ेक्टर है, मुक्त-आहार स्थितियों के तहत नाटकीय रूप से विस्तारित जीवन काल प्रदान करता है लेकिन कैलोरी प्रतिबंध की स्थितियों में प्रजनन फिटनेस में कमी की ओर ले जाता है। Walker DW, McColl G, Jenkins NL, Harris J, Lithgow GJ 4402039 Evolution of lifespan in C. elegans https://archive.org/details/sim_nature-uk_2000-05-18_405_6784/page/296 Nature 405 6784 296–97 May 2000 10830948 10.1038/35012693 en यह अवलोकन बुढ़ापे की जैविक उत्पत्ति के प्लियोट्रॉपी सिद्धांत का समर्थन करता है, जो बताता है कि जीवन के शुरुआती समय में एक बड़ा उत्तरजीविता लाभ प्रदान करने वाले जीन चुने जाएंगे भले ही वे जीवन के उत्तरार्ध में तदनुरूप नुकसान पहुंचाते हों। आयुर्विज्ञान और डीएनए रिपेयर मॉड्यूलेशन DNA repair-deficiency disorder वंशानुगत डीएनए रिपेयर विकार NER तंत्र में दोष कई आनुवंशिक विकारों के लिए जिम्मेदार हैं, जिनमें शामिल हैं: जेरोडर्मा पिगमेंटोसम: सूर्य के प्रकाश/UV के प्रति अतिसंवेदनशीलता, जिसके परिणामस्वरूप त्वचा कैंसर की घटनाओं में वृद्धि और समय से पहले बुढ़ापा आता है कोकयने सिंड्रोम: UV और रासायनिक एजेंटों के प्रति अतिसंवेदनशीलता ट्राइकोथियोडिस्ट्रॉफी: संवेदनशील त्वचा, भंगुर बाल और नाखून मानसिक मंदता अक्सर बाद के दो विकारों के साथ होती है, जो विकासात्मक न्यूरॉन्स की बढ़ती भेद्यता का सुझाव देती है। अन्य डीएनए रिपेयर विकारों में शामिल हैं: वर्नर सिंड्रोम: समय से पहले बुढ़ापा और मंद विकास ब्लूम सिंड्रोम: सूर्य के प्रकाश के प्रति अतिसंवेदनशीलता, घातकता की उच्च घटना (विशेष रूप से ल्यूकेमिया)। एटैक्सिया टेलांगेक्टेसिया: आयनकारी विकिरण और कुछ रासायनिक एजेंटों के प्रति संवेदनशीलता उपरोक्त सभी बीमारियों को अक्सर "सेगमेंटल प्रोजेरिया" ("तेजी से बुढ़ापा लाने वाली बीमारियां") कहा जाता है क्योंकि प्रभावित लोग बुजुर्ग दिखाई देते हैं और असामान्य रूप से कम उम्र में बुढ़ापे से संबंधित बीमारियों का अनुभव करते हैं, जबकि बुढ़ापे के सभी लक्षण प्रकट नहीं होते हैं। कम डीएनए रिपेयर कार्य से जुड़ी अन्य बीमारियों में फैनकोनी एनीमिया, वंशानुगत स्तन कैंसर और वंशानुगत बृहदांत्र कैंसर शामिल हैं। कैंसर डीएनए रिपेयर तंत्र में अंतर्निहित सीमाओं के कारण, यदि मनुष्य लंबे समय तक जीवित रहते, तो उन सभी में अंततः कैंसर विकसित हो जाता। https://www.nytimes.com/2010/12/28/health/28cancer.html Unearthing Prehistoric Tumors, and Debate प्रागैतिहासिक ट्यूमर का पता लगाना, और बहस The New York Times 28 December 2010 जॉनसन जॉर्ज If we lived long enough, sooner or later we all would get cancer. en Alberts B, Johnson A, Lewis J Molecular biology of the cell Garland Science New York 2002 4th The Preventable Causes of Cancer 978-0-8153-4072-0 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26897/ A certain irreducible background incidence of cancer is to be expected regardless of circumstances: mutations can never be absolutely avoided, because they are an inescapable consequence of fundamental limitations on the accuracy of DNA replication, as discussed in Chapter 5. If a human could live long enough, it is inevitable that at least one of his or her cells would eventually accumulate a set of mutations sufficient for cancer to develop. etal en कम से कम 34 वंशानुगत मानव डीएनए रिपेयर जीन उत्परिवर्तन हैं जो कैंसर के जोखिम को बढ़ाते हैं। इनमें से कई उत्परिवर्तन डीएनए रिपेयर को सामान्य से कम प्रभावी बनाते हैं। विशेष रूप से, वंशानुगत नॉनपॉलीपोसाइस कोलोरेक्टल कैंसर (HNPCC) डीएनए मिसमैच मरम्मत मार्ग में विशिष्ट उत्परिवर्तन के साथ मजबूती से जुड़ा हुआ है। BRCA1 और BRCA2, दो महत्वपूर्ण जीन जिनके उत्परिवर्तन वाहकों पर स्तन कैंसर का बहुत बढ़ा हुआ जोखिम डालते हैं, Friedenson B The BRCA1/2 pathway prevents hematologic cancers in addition to breast and ovarian cancers BMC Cancer 7 152 August 2007 17683622 1959234 10.1186/1471-2407-7-152 free en दोनों बड़ी संख्या में डीएनए रिपेयर मार्गों, विशेष रूप से NHEJ और समजात पुनर्संयोजन से जुड़े हुए हैं। कैंसर थेरेपी प्रक्रियाएं जैसे कीमोथेरेपी और विकिरण चिकित्सा डीएनए क्षति की मरम्मत करने के लिए कोशिका की क्षमता को अभिभूत करके काम करती हैं, जिसके परिणामस्वरूप कोशिका मृत्यु होती है। कोशिकाएं जो सबसे तेजी से विभाजित हो रही हैं - सबसे विशिष्ट रूप से कैंसर कोशिकाएं - अधिमानतः प्रभावित होती हैं। इसका दुष्प्रभाव यह है कि अन्य गैर-कैंसरयुक्त लेकिन तेजी से विभाजित होने वाली कोशिकाएं जैसे कि आंत, त्वचा और हेमेटोपोएटिक प्रणाली में पूर्वज कोशिकाएं भी प्रभावित होती हैं। आधुनिक कैंसर उपचार शारीरिक साधनों (ट्यूमर के क्षेत्र में चिकित्सीय एजेंट को केंद्रित करना) या जैव रासायनिक साधनों (शरीर में कैंसर कोशिकाओं के लिए अद्वितीय विशेषता का फायदा उठाना) द्वारा केवल कैंसर से जुड़ी कोशिकाओं और ऊतकों तक डीएनए क्षति को स्थानीयकृत करने का प्रयास करते हैं। डीएनए क्षति प्रतिक्रिया जीनों को लक्षित करने वाली उपचार विधियों के संदर्भ में, बाद के दृष्टिकोण को 'सिंथेटिक लेथलिटी' (synthetic lethality) कहा गया है। Gavande NS, VanderVere-Carozza PS, Hinshaw HD, Jalal SI, Sears CR, Pawelczak KS, Turchi JJ DNA DNA repair targeted therapy: The past or future of cancer treatment? Pharmacology & Therapeutics 160 65–83 April 2016 26896565 4811676 10.1016/j.pharmthera.2016.02.003 en शायद इन 'सिंथेटिक लेथलिटी' दवाओं में सबसे प्रसिद्ध पॉली(ADP-राइबोज़) पोलीमरेज़ 1 (PARP1) अवरोधक ओलापारिब है, जिसे 2015 में खाद्य एवं औषधि प्रशासन द्वारा महिलाओं में BRCA-दोषपूर्ण डिम्बग्रंथि कैंसर के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया था। डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (विशेष रूप से, समजात पुनर्संयोजन मरम्मत) के आंशिक नुकसान वाली ट्यूमर कोशिकाएं दूसरे तंत्र - सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक रिपेयर - पर निर्भर होती हैं जो एक तंत्र है जिसमें आंशिक रूप से PARP1 जीन उत्पाद शामिल होता है। Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, Parker KM, Flower D, Lopez E, Kyle S, Meuth M, Curtin NJ, Helleday T 4391043 Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase https://archive.org/details/sim_nature-uk_2005-04-14_434_7035/page/912 Nature 434 7035 913–17 April 2005 15829966 10.1038/nature03443 2005Natur.434..913B en ओलापारिब को सह-प्रशासित कीमोथेरेपी के कारण होने वाली डीएनए क्षति द्वारा प्रेरित सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक मरम्मत को रोकने के लिए कीमोथेराप्यूटिक्स के साथ जोड़ा जाता है। इस अवशिष्ट डीएनए मरम्मत तंत्र पर निर्भर ट्यूमर कोशिकाएं क्षति की मरम्मत करने में असमर्थ होती हैं और इसलिए जीवित रहने और बढ़ने में सक्षम नहीं होती हैं, जबकि सामान्य कोशिकाएं कार्यात्मक समजात पुनर्संयोजन तंत्र के साथ क्षति की मरम्मत कर सकती हैं। कैंसर में आमतौर पर पाए जाने वाले अन्य अवशिष्ट डीएनए मरम्मत तंत्रों के खिलाफ उपयोग के लिए कई अन्य दवाएं वर्तमान में जांच के अधीन हैं। हालांकि, अधिग्रहित प्रतिरोध के उभरते सबूतों के कारण सिंथेटिक लेथलिटी चिकित्सीय दृष्टिकोणों पर सवाल उठाए गए हैं, जो डीएनए क्षति प्रतिक्रिया मार्गों की रीवायरिंग और पहले से बाधित दोषों के प्रत्यावर्तन के माध्यम से प्राप्त किए गए हैं। Goldstein M, Kastan MB The DNA DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy Annual Review of Medicine 66 129–43 2015 25423595 10.1146/annurev-med-081313-121208 en कैंसर में डीएनए रिपेयर दोष अध्ययनों से पता चला है कि डीएनए क्षति प्रतिक्रिया प्रीनियोप्लास्टिक कोशिकाओं के घातक परिवर्तन के लिए एक बाधा के रूप में कार्य करती है। Jeggo PA, Pearl LH, Carr AM 14941857 DNA DNA repair, genome stability and cancer: a historical perspective Nature Reviews. Cancer 16 1 35–42 January 2016 26667849 10.1038/nrc.2015.4 http://sro.sussex.ac.uk/59275/1/29783_0_merged_1440861060.pdf en शुरुआती अध्ययनों ने ऑन्कोजीन सक्रियण और प्रीनियोप्लास्टिक कोलन एडेनोमास के साथ सेल-कल्चर मॉडल में एक उन्नत डीएनए क्षति प्रतिक्रिया दिखाई है। Bartkova J, Horejsí Z, Koed K, Krämer A, Tort F, Zieger K, Guldberg P, Sehested M, Nesland JM, Lukas C, Ørntoft T, Lukas J, Bartek J 4398393 DNA DNA damage response as a candidate anti-cancer barrier in early human tumorigenesis https://archive.org/details/sim_nature-uk_2005-04-14_434_7035/page/864 Nature 434 7035 864–70 April 2005 15829956 10.1038/nature03482 2005Natur.434..864B en Bartkova J, Rezaei N, Liontos M, Karakaidos P, Kletsas D, Issaeva N, Vassiliou LV, Kolettas E, Niforou K, Zoumpourlis VC, Takaoka M, Nakagawa H, Tort F, Fugger K, Johansson F, Sehested M, Andersen CL, Dyrskjot L, Ørntoft T, Lukas J, Kittas C, Helleday T, Halazonetis TD, Bartek J, Gorgoulis VG 4406956 Oncogene-induced senescence is part of the tumorigenesis barrier imposed by DNA damage checkpoints https://archive.org/details/sim_nature-uk_2006-11-30_444_7119/page/632 Nature 444 7119 633–37 November 2006 17136093 10.1038/nature05268 2006Natur.444..633B en डीएनए क्षति प्रतिक्रिया तंत्र कोशिका-चक्र गिरफ्तारी को ट्रिगर करते हैं, और डीएनए घावों की मरम्मत करने का प्रयास करते हैं या मरम्मत संभव न होने पर कोशिका मृत्यु/जीर्णता को बढ़ावा देते हैं। ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्तन से बढ़े हुए प्रसार संकेतों के कारण प्रीनियोप्लास्टिक कोशिकाओं में प्रतिकृति तनाव देखा जाता है। रेप्लीकेशन स्ट्रेस की विशेषता है: बढ़ी हुई प्रतिकृति दीक्षा/ओरिजिन फायरिंग; प्रतिलेखन में वृद्धि और प्रतिलेखन-प्रतिकृति परिसरों का टकराव; न्यूक्लियोटाइड की कमी; रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज (ROS) में वृद्धि। Gaillard H, García-Muse T, Aguilera A 11342123 Replication stress and cancer Nature Reviews. Cancer 15 5 276–89 May 2015 25907220 10.1038/nrc3916 10261/123721 en प्रतिकृति तनाव, ट्यूमर के विकास में डीएनए क्षति प्रतिक्रिया जीनों में निष्क्रिय उत्परिवर्तन के चयन के साथ, कुछ डीएनए क्षति प्रतिक्रिया तंत्रों के डाउनरेगुलेशन और/या नुकसान की ओर ले जाता है, और इसलिए डीएनए मरम्मत और/या जीर्णता/क्रमादेशित कोशिका मृत्यु का नुकसान होता है। Halazonetis TD, Gorgoulis VG, Bartek J 16426080 An oncogene-induced DNA DNA damage model for cancer development https://archive.org/details/sim_science_2008-03-07_319_5868/page/1352 Science 319 5868 1352–55 March 2008 18323444 10.1126/science.1140735 2008Sci...319.1352H en प्रयोगात्मक माउस मॉडल में, डबल-स्ट्रैंड ब्रेक प्रतिक्रिया काइनेज एटैक्सिया टेलांगेक्टेसिया (ATM सेरीन/थ्रेओनीन काइनेज) को बाधित करने के लिए शॉर्ट हेयरपिन RNA (shRNA) का उपयोग करने के बाद डीएनए क्षति प्रतिक्रिया-मध्यस्थ सेल जीर्णता का नुकसान देखा गया, जिससे ट्यूमर का आकार और आक्रामकता बढ़ गई। डीएनए मरम्मत तंत्र में वंशानुगत दोषों के साथ पैदा हुए मनुष्यों (उदाहरण के लिए, ली-फ्रौमेनी सिंड्रोम) में कैंसर का जोखिम अधिक होता है। de Boer J, Hoeijmakers JH Nucleotide excision repair and human syndromes Carcinogenesis 21 3 453–60 March 2000 10688865 10.1093/carcin/21.3.453 https://repub.eur.nl/pub/3166/eur_hoeijmakers_9074.pdf free en डीएनए क्षति प्रतिक्रिया उत्परिवर्तन की व्यापकता कैंसर के प्रकारों में भिन्न होती है; उदाहरण के लिए, 30% स्तन आक्रामक कार्सिनोमा में समजात पुनर्संयोजन में शामिल जीनों में उत्परिवर्तन होते हैं। कैंसर में, सभी डीएनए क्षति प्रतिक्रिया तंत्रों (बेस एक्सिशन रिपेयर (BER), न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर (NER), डीएनए मिसमैच रिपेयर (MMR), समजात पुनर्संयोजन मरम्मत (HR), नॉन-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (NHEJ) और ट्रांसलेजन डीएनए संश्लेषण (TLS)) में डाउनरेगुलेशन देखा जाता है। Broustas CG, Lieberman HB DNA DNA damage response genes and the development of cancer metastasis Radiation Research 181 2 111–30 February 2014 24397478 4064942 10.1667/RR13515.1 2014RadR..181..111B en डीएनए क्षति मरम्मत जीनों के उत्परिवर्तन के साथ-साथ, उन जीनों में भी उत्परिवर्तन उत्पन्न होते हैं जो डीएनए मरम्मत होने के लिए पर्याप्त समय देने के लिए कोशिका चक्र को रोकने के लिए जिम्मेदार होते हैं, और कुछ जीन डीएनए क्षति मरम्मत और कोशिका चक्र चेकपॉइंट नियंत्रण दोनों में शामिल होते हैं, उदाहरण के लिए ATM और चेकपॉइंट काइनेज 2 (CHEK2) - एक ट्यूमर सप्रेसर जो अक्सर गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर में अनुपस्थित या डाउनरेगुलेटेड होता है। Zhang P, Wang J, Gao W, Yuan BZ, Rogers J, Reed E CHK2 kinase expression is down-regulated due to promoter methylation in non-small cell lung cancer Molecular Cancer 3 4 14 May 2004 15125777 419366 10.1186/1476-4598-3-14 free en + डीएनए क्षति प्रतिक्रिया मार्गों में शामिल जीन और कैंसर में अक्सर उत्परिवर्तित होने वाले जीन HRtable1 HR NHEJtable1 NHEJ SSAtable1 SSA FAtable1 FA BERtable1 BER NERtable1 NER MMRtable1 MMR ATM ATR PAXIP RPA BRCA1 BRCA2 RAD51 RFC XRCC1 PCNA PARP1 ERCC1 MSH3 table1 table1 HR समजात पुनर्संयोजन (homologous recombination)table1 NHEJ नॉन-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (non-homologous end joining)table1 SSA सिंगल-स्ट्रैंड एनीलिंग (single-strand annealing)table1 FA फैनकोनी एनीमिया मार्ग (fanconi anemia pathway)table1 BER बेस एक्सिशन रिपेयर (base excision repair)table1 NER न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर (nucleotide excision repair)table1 MMR मिसमैच रिपेयर (mismatch repair) कैंसर में एपिजेनेटिक डीएनए रिपेयर दोष शास्त्रीय रूप से, कैंसर को बीमारियों के एक समूह के रूप में देखा गया है जो प्रगतिशील आनुवंशिक असामान्यताओं द्वारा संचालित होते हैं जिनमें ट्यूमर-सप्रेसर जीन और ऑन्कोजीन में उत्परिवर्तन, और गुणसूत्र विपथन शामिल हैं। हालांकि, यह स्पष्ट हो गया है कि कैंसर एपिजेनेटिक परिवर्तनों (epigenetic alterations) द्वारा भी संचालित होता है। Baylin SB, Ohm JE 2514545 Epigenetic gene silencing in cancer – a mechanism for early oncogenic pathway addiction? Nature Reviews. Cancer 6 2 107–16 February 2006 16491070 10.1038/nrc1799 2006NatRC...6..107B Stephen B. Baylin en एपिजेनेटिक परिवर्तन जीनोम के कार्यात्मक रूप से प्रासंगिक संशोधनों को संदर्भित करते हैं जिनमें न्यूक्लियोटाइड अनुक्रम में परिवर्तन शामिल नहीं होता है। ऐसे संशोधनों के उदाहरण डीएनए मिथाइलेशन (हाइपरमिथाइलेशन और हाइपोमिथाइलेशन) और हिस्टोन संशोधन में परिवर्तन हैं, Kanwal R, Gupta S Epigenetic modifications in cancer Clinical Genetics 81 4 303–11 April 2012 22082348 3590802 10.1111/j.1399-0004.2011.01809.x en गुणसूत्र वास्तुकला में परिवर्तन (HMGA2 या HMGA1 जैसे प्रोटीनों की अनुचित अभिव्यक्ति के कारण) Baldassarre G, Battista S, Belletti B, Thakur S, Pentimalli F, Trapasso F, Fedele M, Pierantoni G, Croce CM, Fusco A Negative regulation of BRCA1 gene expression by HMGA1 proteins accounts for the reduced BRCA1 protein levels in sporadic breast carcinoma https://archive.org/details/sim_molecular-and-cellular-biology_2003-04_23_7/page/2225 Molecular and Cellular Biology 23 7 2225–38 April 2003 12640109 150734 10.1128/MCB.23.7.2225-2238.2003 en और माइक्रोआरएनए द्वारा होने वाले परिवर्तन। इनमें से प्रत्येक एपिजेनेटिक परिवर्तन अंतर्निहित डीएनए अनुक्रम को बदले बिना जीन अभिव्यक्ति को विनियमित करने का कार्य करता है। ये परिवर्तन आमतौर पर कोशिका विभाजनों के माध्यम से बने रहते हैं, कई कोशिका पीढ़ियों तक चलते हैं, और इन्हें एपिम्यूटेशन (उत्परिवर्तन के समकक्ष) माना जा सकता है। जबकि कैंसर में बड़ी संख्या में एपिजेनेटिक परिवर्तन पाए जाते हैं, डीएनए मरम्मत जीनों में एपिजेनेटिक परिवर्तन, जो डीएनए मरम्मत प्रोटीनों की कम अभिव्यक्ति का कारण बनते हैं, विशेष रूप से महत्वपूर्ण प्रतीत होते हैं। ऐसे परिवर्तन कैंसर की प्रगति में जल्दी होने वाले माने जाते हैं और कैंसर की विशिष्ट आनुवंशिक अस्थिरता का एक संभावित कारण होने की संभावना है। Jacinto FV, Esteller M Mutator pathways unleashed by epigenetic silencing in human cancer Mutagenesis 22 4 247–53 July 2007 17412712 10.1093/mutage/gem009 free en Lahtz C, Pfeifer GP February 2011 Epigenetic changes of DNA DNA repair genes in cancer Journal of Molecular Cell Biology 3 1 51–58 10.1093/jmcb/mjq053 3030973 21278452 en Epigenetic changes of DNA DNA repair genes in cancer Bernstein C, Nfonsam V, Prasad AR, Bernstein H Epigenetic field defects in progression to cancer World Journal of Gastrointestinal Oncology 5 3 43–49 March 2013 23671730 3648662 10.4251/wjgo.v5.i3.43 free en प्रत्यक्ष प्रमोटर मिथाइलेशन या मरम्मत जीनों के हिस्टोन-संबद्ध साइलेंसिंग के अलावा, क्रोमेटिन रीमॉडलिंग कॉम्प्लेक्स में दोष भी डीएनए मरम्मत क्षमता को खराब कर सकते हैं। विशेष रूप से, SWI/SNF क्रोमेटिन-रीमॉडलिंग कॉम्प्लेक्स को समजात पुनर्संयोजन (HR) और नॉन-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (NHEJ) दोनों को बढ़ावा देकर डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की मरम्मत में भाग लेते हुए दिखाया गया है। ये कॉम्प्लेक्स क्षति के स्थलों पर क्रोमेटिन पहुंच को विनियमित करके और डबल-स्ट्रैंड ब्रेक पर RAD51, KU70 और KU80 सहित आवश्यक मरम्मत कारकों की भर्ती को सक्षम करके डीएनए मरम्मत की सुविधा प्रदान करते हैं। ऐसे क्रोमेटिन-आधारित तंत्र दर्शाते हैं कि कैसे एपिजेनेटिक डिसरेगुलेशन सीधे कोशकीय डीएनए मरम्मत मार्गों को प्रभावित कर सकता है और जीनोमिक अस्थिरता में योगदान दे सकता है। ट्रेजो-विलेगास ऑक्टेवियो ऑगस्टो पेरेज़-कार्डेनास एनरिक माल्डोनाडो-मैगोस फेडेरिको एविला-मोरेनो फेडेरिको Impact of mSWI/SNF epigenetic complexes on ionizing radiotherapy resistance in malignant diseases: A comprehensive view in oncology घातक रोगों में आयनकारी विकिरण चिकित्सा प्रतिरोध पर mSWI/SNF एपिजेनेटिक कॉम्प्लेक्स का प्रभाव: ऑन्कोलॉजी में एक व्यापक दृष्टिकोण Life Sciences 374 123690 August 2025 10.1016/j.lfs.2025.123690 40345483 free en डीएनए मरम्मत जीनों की कम अभिव्यक्ति डीएनए मरम्मत में कमी का कारण बनती है। जब डीएनए मरम्मत में कमी होती है तो डीएनए क्षति कोशिकाओं में सामान्य से अधिक स्तर पर बनी रहती है और ये अतिरिक्त क्षतियां उत्परिवर्तन या एपिम्यूटेशन की बढ़ती आवृत्तियों का कारण बनती हैं। डीएनए मिसमैच मरम्मत या समजात पुनर्संयोजन मरम्मत (HRR) में दोषपूर्ण कोशिकाओं में उत्परिवर्तन दर काफी बढ़ जाती है। Narayanan L, Fritzell JA, Baker SM, Liskay RM, Glazer PM Elevated levels of mutation in multiple tissues of mice deficient in the DNA DNA mismatch repair gene Pms2 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94 7 3122–27 April 1997 9096356 20332 10.1073/pnas.94.7.3122 1997PNAS...94.3122N free en Hegan DC, Narayanan L, Jirik FR, Edelmann W, Liskay RM, Glazer PM Differing patterns of genetic instability in mice deficient in the mismatch repair genes Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 and Msh6 Carcinogenesis 27 12 2402–08 December 2006 16728433 2612936 10.1093/carcin/bgl079 en Tutt AN, van Oostrom CT, Ross GM, van Steeg H, Ashworth A Disruption of Brca2 increases the spontaneous mutation rate in vivo: synergism with ionizing radiation EMBO Reports 3 3 255–60 March 2002 11850397 1084010 10.1093/embo-reports/kvf037 en HRR दोषपूर्ण कोशिकाओं में गुणसूत्र पुनर्व्यवस्था और एन्यूप्लोइडी भी बढ़ जाती है। German J Bloom's syndrome. I. Genetical and clinical observations in the first twenty-seven patients https://archive.org/details/sim_american-journal-of-human-genetics_1969-03_21_2/page/196 American Journal of Human Genetics 21 2 196–227 March 1969 5770175 1706430 en डीएनए क्षति का उच्च स्तर न केवल बढ़े हुए उत्परिवर्तन का कारण बनता है, बल्कि बढ़े हुए एपिम्यूटेशन का भी कारण बनता है। डीएनए डबल स्ट्रैंड ब्रेक की मरम्मत के दौरान, या अन्य डीएनए क्षति की मरम्मत के दौरान, मरम्मत के अधूरे साफ किए गए स्थल एपिजेनेटिक जीन साइलेंसिंग का कारण बन सकते हैं। O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA DNA methylation in an exogenous promoter CpG island PLOS Genetics 4 8 e1000155 August 2008 18704159 2491723 10.1371/journal.pgen.1000155 free en Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV DNA DNA damage, homology-directed repair, and DNA DNA methylation PLOS Genetics 3 7 e110 July 2007 17616978 1913100 10.1371/journal.pgen.0030110 free en वंशानुगत उत्परिवर्तन के कारण डीएनए मरम्मत प्रोटीनों की दोषपूर्ण अभिव्यक्ति कैंसर के बढ़ते जोखिम का कारण बन सकती है। 34 डीएनए मरम्मत जीनों में से किसी में भी वंशानुगत हानि वाले व्यक्तियों (देखें लेख DNA repair-deficiency disorder) में कैंसर का जोखिम बढ़ जाता है, कुछ दोषों के कारण कैंसर की 100% आजीवन संभावना होती है (जैसे p53 उत्परिवर्तन)। Malkin D Li-fraumeni syndrome Genes & Cancer 2 4 475–84 April 2011 21779515 3135649 10.1177/1947601911413466 en हालांकि, ऐसे जर्मलाइन उत्परिवर्तन (जो अत्यधिक मर्मभेदी कैंसर सिंड्रोम का कारण बनते हैं) केवल लगभग 1 प्रतिशत कैंसर का कारण हैं। Fearon ER Human cancer syndromes: clues to the origin and nature of cancer https://archive.org/details/sim_science_1997-11-07_278_5340/page/n61 Science 278 5340 1043–50 November 1997 9353177 10.1126/science.278.5340.1043 1997Sci...278.1043F en डीएनए रिपेयर जीनों में एपिम्यूटेशन की आवृत्तियाँ thumb|400px|सामान्य डीएनए हानिकारक एजेंटों का एक चार्ट, डीएनए में उनके द्वारा किए जाने वाले घावों के उदाहरण, और इन घावों की मरम्मत के लिए उपयोग किए जाने वाले मार्ग। इन मार्गों के कई जीन भी दिखाए गए हैं, जो इस बात का संकेत है कि विभिन्न कैंसर में किन जीनों को कम (या बढ़ी हुई) अभिव्यक्ति के लिए एपिजेनेटिक रूप से विनियमित किया जाता है। यह विभिन्न कैंसर में बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के साथ त्रुटि-संभावित माइक्रोहोमोलॉजी-मध्यस्थता एंड जॉइनिंग मार्ग में जीनों को भी दिखाता है। डीएनए मरम्मत एंजाइमों में कमियाँ कभी-कभी डीएनए मरम्मत जीन में नए उत्पन्न होने वाले दैहिक उत्परिवर्तन के कारण होती हैं, लेकिन बहुत अधिक बार एपिजेनेटिक परिवर्तनों के कारण होती हैं जो डीएनए मरम्मत जीनों की अभिव्यक्ति को कम या मौन (silence) कर देते हैं। उदाहरण के लिए, जब 113 कोलोरेक्टल कैंसर की क्रम में जांच की गई, तो केवल चार में डीएनए मरम्मत जीन MGMT में मिसेंस उत्परिवर्तन था, जबकि अधिकांश में MGMT प्रमोटर क्षेत्र के मिथाइलेशन (एक एपिजेनेटिक परिवर्तन) के कारण कम MGMT अभिव्यक्ति थी। Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I O(6)-methylguanine methyltransferase in colorectal cancers: detection of mutations, loss of expression, and weak association with G:C>A:T transitions https://archive.org/details/sim_gut_2005-06_54_6/page/796 Gut 54 6 797–802 June 2005 15888787 1774551 10.1136/gut.2004.059535 en पांच अलग-अलग अध्ययनों में पाया गया कि 40% से 90% कोलोरेक्टल कैंसर में MGMT प्रमोटर क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण कम MGMT अभिव्यक्ति होती है। Shen L, Kondo Y, Rosner GL, Xiao L, Hernandez NS, Vilaythong J, Houlihan PS, Krouse RS, Prasad AR, Einspahr JG, Buckmeier J, Alberts DS, Hamilton SR, Issa JP MGMT promoter methylation and field defect in sporadic colorectal cancer https://archive.org/details/sim_journal-of-the-national-cancer-institute_2005-09-21_97_18/page/n23 Journal of the National Cancer Institute 97 18 1330–38 September 2005 16174854 10.1093/jnci/dji275 free en Psofaki V, Kalogera C, Tzambouras N, Stephanou D, Tsianos E, Seferiadis K, Kolios G Promoter methylation status of hMLH1, MGMT, and CDKN2A/p16 in colorectal adenomas World Journal of Gastroenterology 16 28 3553–60 July 2010 20653064 2909555 10.3748/wjg.v16.i28.3553 free en Lee KH, Lee JS, Nam JH, Choi C, Lee MC, Park CS, Juhng SW, Lee JH 8069716 Promoter methylation status of hMLH1, hMSH2, and MGMT genes in colorectal cancer associated with adenoma-carcinoma sequence Langenbeck's Archives of Surgery 396 7 1017–26 October 2011 21706233 10.1007/s00423-011-0812-9 en Amatu A, Sartore-Bianchi A, Moutinho C, Belotti A, Bencardino K, Chirico G, Cassingena A, Rusconi F, Esposito A, Nichelatti M, Esteller M, Siena S Promoter CpG island hypermethylation of the DNA DNA repair enzyme MGMT predicts clinical response to dacarbazine in a phase II study for metastatic colorectal cancer Clinical Cancer Research 19 8 2265–72 April 2013 23422094 10.1158/1078-0432.CCR-12-3518 free en Mokarram P, Zamani M, Kavousipour S, Naghibalhossaini F, Irajie C, Moradi Sarabi M, Hosseini SV 18733871 Different patterns of DNA DNA methylation of the two distinct O6-methylguanine-DNA DNA methyltransferase (O6-MGMT) promoter regions in colorectal cancer Molecular Biology Reports 40 5 3851–57 May 2013 23271133 10.1007/s11033-012-2465-3 en इसी तरह, मिसमैच मरम्मत-दोषपूर्ण कोलोरेक्टल कैंसर के 119 मामलों में से, जिनमें डीएनए मरम्मत जीन PMS2 अभिव्यक्ति की कमी थी, PMS2 जीन में उत्परिवर्तन के कारण 6 में PMS2 की कमी थी, जबकि 103 मामलों में PMS2 अभिव्यक्ति की कमी थी क्योंकि इसका पेयरिंग पार्टनर MLH1 प्रमोटर मिथाइलेशन के कारण दमित था (MLH1 की अनुपस्थिति में PMS2 प्रोटीन अस्थिर होता है)। Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer https://archive.org/details/sim_gastroenterology_2005-05_128_5/page/1160 Gastroenterology 128 5 1160–71 May 2005 15887099 10.1053/j.gastro.2005.01.056 free en अन्य 10 मामलों में, PMS2 अभिव्यक्ति की हानि संभवतः माइक्रोआरएनए, miR-155 के एपिजेनेटिक ओवरएक्सप्रेशन के कारण थी, जो MLH1 को डाउन-रेगुलेट करता है। Valeri N, Gasparini P, Fabbri M, Braconi C, Veronese A, Lovat F, Adair B, Vannini I, Fanini F, Bottoni A, Costinean S, Sandhu SK, Nuovo GJ, Alder H, Gafa R, Calore F, Ferracin M, Lanza G, Volinia S, Negrini M, McIlhatton MA, Amadori D, Fishel R, Croce CM Modulation of mismatch repair and genomic stability by miR-155 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 15 6982–87 April 2010 20351277 2872463 10.1073/pnas.1002472107 2010PNAS..107.6982V free en एक और उदाहरण में, विभिन्न कैंसर (जैसे स्तन, डिम्बग्रंथि, कोलोरेक्टल और सिर और गर्दन) में एपिजेनेटिक दोष पाए गए। फासिस्टा आदि द्वारा मूल्यांकन किए गए 49 कोलन कैंसर के अधिकांश में ERCC1, XPF या PMS2 की अभिव्यक्ति में दो या तीन कमियां एक साथ होती हैं। Facista A, Nguyen H, Lewis C, Prasad AR, Ramsey L, Zaitlin B, Nfonsam V, Krouse RS, Bernstein H, Payne CM, Stern S, Oatman N, Banerjee B, Bernstein C Deficient expression of DNA DNA repair enzymes in early progression to sporadic colon cancer Genome Integrity 3 1 3 April 2012 22494821 3351028 10.1186/2041-9414-3-3 free en इस खंड में चार्ट कुछ बार-बार होने वाले डीएनए हानिकारक एजेंटों, उनके द्वारा होने वाले डीएनए घावों के उदाहरणों और इन डीएनए क्षतियों से निपटने वाले मार्गों को दिखाता है। कम से कम 169 एंजाइम या तो सीधे डीएनए मरम्मत में कार्यरत हैं या डीएनए मरम्मत प्रक्रियाओं को प्रभावित करते हैं।Human DNA Repair Genes, 15 April 2014, MD Anderson Cancer Center, University of Texas इनमें से, 83 सीधे चार्ट में सचित्र 5 प्रकार की डीएनए क्षतियों की मरम्मत में कार्यरत हैं। इन मरम्मत प्रक्रियाओं के केंद्र में कुछ अधिक अच्छी तरह से अध्ययन किए गए जीन चार्ट में दिखाए गए हैं। लाल, भूरे या सियान रंग में दिखाए गए जीन पदनाम विभिन्न प्रकार के कैंसर में अक्सर एपिजेनेटिक रूप से बदले गए जीनों को दर्शाते हैं। लाल, भूरे या सियान द्वारा हाइलाइट किए गए प्रत्येक जीन पर विकिपीडिया लेख एपिजेनेटिक परिवर्तन (परिवर्तनों) और कैंसर (कैंसरों) का वर्णन करते हैं जिनमें ये एपिम्यूटेशन पाए जाते हैं। समीक्षा लेख, Jin B, Robertson KD Epigenetic Alterations in Oncogenesis ऑन्कोजेनेसिस में एपिजेनेटिक परिवर्तन DNA DNA Methyltransferases, DNA DNA Damage Repair, and Cancer Advances in Experimental Medicine and Biology 754 3–29 2013 22956494 3707278 10.1007/978-1-4419-9967-2_1 978-1-4419-9966-5 en और व्यापक प्रयोगात्मक सर्वेक्षण लेख Krishnan K, Steptoe AL, Martin HC, Wani S, Nones K, Waddell N, Mariasegaram M, Simpson PT, Lakhani SR, Gabrielli B, vlassov A, Cloonan N, Grimmond SM MicroRNA-182-5p targets a network of genes involved in DNA DNA repair RNA 19 2 230–42 February 2013 23249749 3543090 10.1261/rna.034926.112 en Chaisaingmongkol J, Popanda O, Warta R, Dyckhoff G, Herpel E, Geiselhart L, Claus R, Lasitschka F, Campos B, Oakes CC, Bermejo JL, Herold-Mende C, Plass C, Schmezer P Epigenetic screen of human DNA DNA repair genes identifies aberrant promoter methylation of NEIL1 in head and neck squamous cell carcinoma Oncogene 31 49 5108–16 December 2012 22286769 10.1038/onc.2011.660 free en भी कैंसर में इनमें से अधिकांश एपिजेनेटिक डीएनए मरम्मत कमियों का दस्तावेजीकरण करते हैं। लाल-हाइलाइट किए गए जीन विभिन्न कैंसर में एपिजेनेटिक तंत्रों द्वारा अक्सर कम या मौन (silent) हो जाते हैं। जब इन जीनों की अभिव्यक्ति कम या अनुपस्थित होती है, तो डीएनए क्षति जमा हो सकती है। इन क्षतियों के पार प्रतिकृति त्रुटियाँ (देखें ट्रांसलेजन संश्लेषण) बढ़े हुए उत्परिवर्तन और अंततः कैंसर का कारण बन सकती हैं। सटीक डीएनए मरम्मत मार्गों में डीएनए मरम्मत जीनों का एपिजेनेटिक दमन कार्सिनोजेनेसिस के केंद्र में प्रतीत होता है। दो भूरे रंग से हाइलाइट किए गए जीन RAD51 और BRCA2, समजात पुनर्संयोजन मरम्मत के लिए आवश्यक हैं। वे कभी-कभी एपिजेनेटिक रूप से ओवर-एक्सप्रेस होते हैं और कभी-कभी कुछ कैंसर में अंडर-एक्सप्रेस होते हैं। जैसा कि RAD51 और BRCA2 पर विकिपीडिया लेखों में संकेत दिया गया है, ऐसे कैंसर में आमतौर पर अन्य डीएनए मरम्मत जीनों में एपिजेनेटिक कमियां होती हैं। इन मरम्मत कमियों के कारण संभवतः अपूरणीय डीएनए क्षति बढ़ जाएगी। इन कैंसर में देखी गई RAD51 और BRCA2 की ओवर-एक्सप्रेशन क्षतिपूर्ति करने वाले RAD51 या BRCA2 ओवर-एक्सप्रेशन के लिए चयनात्मक दबावों को प्रतिबिंबित कर सकती है और ऐसी अतिरिक्त डीएनए क्षतियों से कम से कम आंशिक रूप से निपटने के लिए समजात पुनर्संयोजन मरम्मत में वृद्धि कर सकती है। उन मामलों में जहां RAD51 या BRCA2 कम व्यक्त होते हैं, यह स्वयं बढ़े हुए अपूरणीय डीएनए क्षति का कारण बनेगा। इन क्षतियों के पार प्रतिकृति त्रुटियाँ (देखें ट्रांसलेजन संश्लेषण) बढ़े हुए उत्परिवर्तन और कैंसर का कारण बन सकती हैं, ताकि RAD51 या BRCA2 का कम अभिव्यक्ति अपने आप में कार्सिनोजेनिक होगा। सियान-हाइलाइट किए गए जीन माइक्रोहोमोलॉजी-मीडिएटेड एंड जॉइनिंग (MMEJ) मार्ग में हैं और कैंसर में अप-रेगुलेटेड हैं। MMEJ डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के लिए एक अतिरिक्त त्रुटि-संभावित गलत मरम्मत मार्ग है। डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की MMEJ मरम्मत में, दोनों युग्मित स्ट्रैंड के बीच 5-25 पूरक बेस पेयर की समरूपता स्ट्रैंड को संरेखित करने के लिए पर्याप्त है, लेकिन बेमेल सिरे (flaps) आमतौर पर मौजूद होते हैं। MMEJ उन अतिरिक्त न्यूक्लियोटाइड (flaps) को हटा देता है जहां स्ट्रैंड जुड़े होते हैं, और फिर एक बरकरार डीएनए डबल हेलिक्स बनाने के लिए स्ट्रैंड को लिगेट करता है। MMEJ में लगभग हमेशा कम से कम एक छोटा विलोपन शामिल होता है, ताकि यह एक उत्परिवर्तजन मार्ग हो। FEN1, MMEJ में फ्लैप एंडोन्यूक्लिएज, प्रमोटर हाइपोमिथाइलेशन द्वारा एपिजेनेटिक रूप से बढ़ाया जाता है और स्तन, Singh P, Yang M, Dai H, Yu D, Huang Q, Tan W, Kernstine KH, Lin D, Shen B Overexpression and hypomethylation of flap endonuclease 1 gene in breast and other cancers Molecular Cancer Research 6 11 1710–17 November 2008 19010819 2948671 10.1158/1541-7786.MCR-08-0269 en प्रोस्टेट, Lam JS, Seligson DB, Yu H, Li A, Eeva M, Pantuck AJ, Zeng G, Horvath S, Belldegrun AS Flap endonuclease 1 is overexpressed in prostate cancer and is associated with a high Gleason score https://archive.org/details/sim_bju-international_2006-08_98_2/page/444 BJU International 98 2 445–51 August 2006 16879693 10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x 22165252 en पेट, Kim JM, Sohn HY, Yoon SY, Oh JH, Yang JO, Kim JH, Song KS, Rho SM, Yoo HS, Yoo HS, Kim YS, Kim JG, Kim NS Identification of gastric cancer-related genes using a cDNA microarray containing novel expressed sequence tags expressed in gastric cancer cells Clinical Cancer Research 11 2 Pt 1 473–82 January 2005 10.1158/1078-0432.473.11.2 15701830 free en Wang K, Xie C, Chen D Flap endonuclease 1 is a promising candidate biomarker in gastric cancer and is involved in cell proliferation and apoptosis International Journal of Molecular Medicine 33 5 1268–74 May 2014 24590400 10.3892/ijmm.2014.1682 free en न्यूरोब्लास्टोमा, Krause A, Combaret V, Iacono I, Lacroix B, Compagnon C, Bergeron C, Valsesia-Wittmann S, Leissner P, Mougin B, Puisieux A Genome-wide analysis of gene expression in neuroblastomas detected by mass screening Cancer Letters 225 1 111–20 July 2005 15922863 10.1016/j.canlet.2004.10.035 44644467 https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-00157917/file/Cancer_Letters_2004.pdf en अग्न्याशय, Iacobuzio-Donahue CA, Maitra A, Olsen M, Lowe AW, van Heek NT, Rosty C, Walter K, Sato N, Parker A, Ashfaq R, Jaffee E, Ryu B, Jones J, Eshleman JR, Yeo CJ, Cameron JL, Kern SE, Hruban RH, Brown PO, Goggins M Exploration of global gene expression patterns in pancreatic adenocarcinoma using cDNA microarrays The American Journal of Pathology 162 4 1151–62 April 2003 12651607 1851213 10.1016/S0002-9440(10)63911-9 en और फेफड़ों के अधिकांश कैंसर में अत्यधिक व्यक्त होता है। Sato M, Girard L, Sekine I, Sunaga N, Ramirez RD, Kamibayashi C, Minna JD Increased expression and no mutation of the Flap endonuclease (FEN1) gene in human lung cancer Oncogene 22 46 7243–46 October 2003 14562054 10.1038/sj.onc.1206977 free en PARP1 भी ओवर-एक्सप्रेस होता है जब इसके प्रमोटर क्षेत्र ETS साइट को एपिजेनेटिक रूप से हाइपोमिथाइलेट किया जाता है, और यह एंडोमेट्रियल कैंसर और BRCA-उत्परिवर्तित सीरस डिम्बग्रंथि कैंसर की प्रगति में योगदान देता है। Bi FF, Li D, Yang Q Hypomethylation of ETS transcription factor binding sites and upregulation of PARP1 expression in endometrial cancer BioMed Research International 2013 946268 2013 23762867 3666359 10.1155/2013/946268 free en Bi FF, Li D, Yang Q Promoter hypomethylation, especially around the E26 transformation-specific motif, and increased expression of poly (ADP-ribose) polymerase 1 in BRCA-mutated serous ovarian cancer BMC Cancer 13 90 February 2013 23442605 3599366 10.1186/1471-2407-13-90 free en MMEJ मार्ग में अन्य जीन भी कई कैंसर में ओवर-एक्सप्रेस होते हैं (सारांश के लिए MMEJ देखें), और सियान में भी दिखाए गए हैं। मानव दैहिक कोशिकाओं में डीएनए रिपेयर का जीनोम-व्यापी वितरण मानव जीनोम के विभिन्न क्षेत्रों में डीएनए मरम्मत मार्गों की विभेदक गतिविधि ट्यूमर जीनोम के भीतर उत्परिवर्तन को बहुत असमान रूप से वितरित करने का कारण बनती है। Supek F, Lehner B Differential DNA DNA mismatch repair underlies mutation rate variation across the human genome https://archive.org/details/sim_nature-uk_nature_2015-05-07_521_7550/page/81 Nature 521 7550 81–84 May 2015 25707793 4425546 10.1038/nature14173 2015Natur.521...81S en Zheng CL, Wang NJ, Chung J, Moslehi H, Sanborn JZ, Hur JS, Collisson EA, Vemula SS, Naujokas A, Chiotti KE, Cheng JB, Fassihi H, Blumberg AJ, Bailey CV, Fudem GM, Mihm FG, Cunningham BB, Neuhaus IM, Liao W, Oh DH, Cleaver JE, LeBoit PE, Costello JF, Lehmann AR, Gray JW, Spellman PT, Arron ST, Huh N, Purdom E, Cho RJ Transcription restores DNA DNA repair to heterochromatin, determining regional mutation rates in cancer genomes Cell Reports 9 4 1228–34 November 2014 25456125 4254608 10.1016/j.celrep.2014.10.031 en विशेष रूप से, मानव जीनोम के जीन-समृद्ध, प्रारंभिक-प्रतिकृति क्षेत्र जीन-गरीब, विलंबित-प्रतिकृति हेटेरोक्रोमेटिन की तुलना में कम उत्परिवर्तन आवृत्तियों का प्रदर्शन करते हैं। इसके पीछे एक तंत्र में हिस्टोन संशोधन H3K36me3 शामिल है, जो मिसमैच मरम्मत प्रोटीनों की भर्ती कर सकता है, जिससे H3K36me3-चिह्नित क्षेत्रों में उत्परिवर्तन दर कम हो जाती है। Li F, Mao G, Tong D, Huang J, Gu L, Yang W, Li GM The histone mark H3K36me3 regulates human DNA DNA mismatch repair through its interaction with MutSα Cell 153 3 590–600 April 2013 23622243 3641580 10.1016/j.cell.2013.03.025 en Supek F, Lehner B Clustered Mutation Signatures Reveal that Error-Prone DNA DNA Repair Targets Mutations to Active Genes Cell 170 3 534–547.e23 July 2017 28753428 10.1016/j.cell.2017.07.003 free 10230/35343 free en एक अन्य महत्वपूर्ण तंत्र न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर से संबंधित है, जिसे प्रतिलेखन मशीनरी द्वारा भर्ती किया जा सकता है, जिससे सक्रिय जीन और अन्य खुले क्रोमेटिन क्षेत्रों में दैहिक उत्परिवर्तन दर कम हो जाती है। Polak P, Lawrence MS, Haugen E, Stoletzki N, Stojanov P, Thurman RE, Garraway LA, Mirkin S, Getz G, Stamatoyannopoulos JA, Sunyaev SR Reduced local mutation density in regulatory DNA DNA of cancer genomes is linked to DNA DNA repair https://archive.org/details/sim_nature-biotechnology_2014-01_32_1/page/71 Nature Biotechnology 32 1 71–75 January 2014 24336318 4116484 10.1038/nbt.2778 en डीएनए रिपेयर के कारण एपिजेनेटिक परिवर्तन डीएनए को होने वाली क्षति बहुत आम है और लगातार मरम्मत की जा रही है। एपिजेनेटिक परिवर्तन ऑक्सीडेटिव क्षति या डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की डीएनए मरम्मत के साथ हो सकते हैं। मानव कोशिकाओं में, ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति दिन में लगभग 10,000 बार होती है और दैहिक प्रतिकृति कोशिकाओं में एक कोशिका चक्र में लगभग 10 से 50 बार डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक होते हैं (देखें DNA damage (naturally occurring))। डीएनए मरम्मत का चयनात्मक लाभ कोशिका को डीएनए क्षति के सामने जीवित रहने की अनुमति देना है। डीएनए मरम्मत के साथ होने वाले एपिजेनेटिक परिवर्तनों का चयनात्मक लाभ स्पष्ट नहीं है। ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति की मरम्मत एपिजेनेटिक मार्करों को बदल सकती है स्थिर अवस्था में (अंतर्जात क्षति होने और मरम्मत किए जाने के साथ), औसत स्तनधारी कोशिका डीएनए में लगभग 2,400 ऑक्सीडेटिव रूप से क्षतिग्रस्त गुआनाइन होते हैं जो 8-ऑक्सो-2'-डीऑक्सीगुआनोसिन (8-OHdG) बनाते हैं।Swenberg JA, Lu K, Moeller BC, Gao L, Upton PB, Nakamura J, Starr TB Endogenous versus exogenous DNA adducts: their role in carcinogenesis, epidemiology, and risk assessment Toxicological Sciences 120 Suppl 1 S130–45 March 2011 21163908 3043087 10.1093/toxsci/kfq371 en 8-OHdG डीएनए में सामान्य रूप से मौजूद ऑक्सीडेटिव क्षतियों का लगभग 5% हिस्सा है।Hamilton ML, Guo Z, Fuller CD, Van Remmen H, Ward WF, Austad SN, Troyer DA, Thompson I, Richardson A A reliable assessment of 8-oxo-2-deoxyguanosine levels in nuclear and mitochondrial DNA DNA using the sodium iodide method to isolate DNA Nucleic Acids Research 29 10 2117–26 May 2001 11353081 55450 10.1093/nar/29.10.2117 en ऑक्सीकृत गुआनाइन डीएनए में सभी गुआनाइन के बीच यादृच्छिक रूप से नहीं होते हैं। मिथाइलेटेड CpG साइट (एक साइटोसिन जिसके बाद गुआनाइन उसकी 5' → 3' दिशा में होता है और जहां साइटोसिन मिथाइलेटेड होता है (5-mCpG)) पर गुआनाइन के लिए एक अनुक्रम वरीयता होती है।Ming X, Matter B, Song M, veliath E, Shanley R, Jones R, Tretyakova N Mapping structurally defined guanine oxidation products along DNA DNA duplexes: influence of local sequence context and endogenous cytosine methylation Journal of the American Chemical Society 136 11 4223–35 March 2014 24571128 3985951 10.1021/ja411636j 2014JAChS.136.4223M en एक 5-mCpG साइट में गुआनाइन ऑक्सीकरण के लिए सबसे कम आयनीकरण क्षमता होती है। thumb|200 px|एक CpG साइट पर डीएनए डिमिथाइलेशन की दीक्षा। वयस्क दैहिक कोशिकाओं में डीएनए मिथाइलेशन आमतौर पर CpG डाइन्यूक्लियोटाइड्स के संदर्भ में होता है, जिससे 5-मिथाइलसाइटोसिन-pG, या 5mCpG बनता है। रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज (ROS) डाइन्यूक्लियोटाइड साइट पर गुआनाइन पर हमला कर सकते हैं, जिससे 8-हाइड्रॉक्सी-2'-डीऑक्सीगुआनोसिन (8-OHdG) बनता है, और जिसके परिणामस्वरूप 5mCp-8-OHdG डाइन्यूक्लियोटाइड साइट बनती है। बेस एक्सिशन रिपेयर एंजाइम ऑक्सोगुआनाइन ग्लाइकोसिलेज (OGG1) 8-OHdG को लक्षित करता है और तत्काल छांटने के बिना घाव से जुड़ जाता है। 5mCp-8-OHdG साइट पर मौजूद OGG1 TET1 की भर्ती करता है और TET1 8-OHdG के निकट 5mC को ऑक्सीकृत करता है। यह 5mC के डिमिथाइलेशन की शुरुआत करता है।Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, Pan F, Zhao J, Hu Z, Sekhar C, Guo Z OGG1 is essential in oxidative stress-induced DNA DNA demethylation Cellular Signalling 28 9 1163–1171 September 2016 27251462 10.1016/j.cellsig.2016.05.021 en ऑक्सीकृत गुआनाइन में मिसपेयरिंग क्षमता होती है और यह उत्परिवर्तजन है।Poetsch AR The genomics of oxidative DNA DNA damage, repair, and resulting mutagenesis Computational and Structural Biotechnology Journal 18 207–219 2020 31993111 6974700 10.1016/j.csbj.2019.12.013 en ऑक्सोगुआनाइन ग्लाइकोसिलेज (OGG1) डीएनए मरम्मत के दौरान ऑक्सीकृत गुआनाइन को हटाने के लिए जिम्मेदार प्राथमिक एंजाइम है। OGG1 कुछ ही सेकंड में 8-OHdG को ढूंढ लेता है और उससे जुड़ जाता है।D'Augustin O, Huet S, Campalans A, Radicella JP Lost in the Crowd: How Does Human 8-Oxoguanine DNA DNA Glycosylase 1 (OGG1) Find 8-Oxoguanine in the Genome? International Journal of Molecular Sciences 21 21 November 2020 8360 33171795 7664663 10.3390/ijms21218360 free en हालांकि, OGG1 तुरंत 8-OHdG को बाहर नहीं निकालता है। HeLa कोशिकाओं में 8-OHdG का आधा अधिकतम निष्कासन 30 मिनट में होता है,Lan L, Nakajima S, Oohata Y, Takao M, Okano S, Masutani M, Wilson SH, Yasui A In situ analysis of repair processes for oxidative DNA DNA damage in mammalian cells Proceedings of the National Academy of Sciences 101 38 13738–43 September 2004 15365186 518826 10.1073/pnas.0406048101 2004PNAS..10113738L free en और विकिरणित चूहों में, चूहे के लीवर में प्रेरित 8-OHdGs को 11 मिनट के अर्ध-जीवन के साथ हटा दिया जाता है। जब OGG1 एक मिथाइलेटेड CpG साइट के भीतर एक ऑक्सीकृत गुआनाइन पर मौजूद होता है तो यह TET1 को 8-OHdG घाव की ओर आकर्षित करता है (चित्र देखें)। यह TET1 को आसन्न मिथाइलेटेड साइटोसिन को डिमिथाइलेट करने की अनुमति देता है। साइटोसिन का डिमिथाइलेशन एक एपिजेनेटिक परिवर्तन है।Moore LD, Le T, Fan G DNA DNA methylation and its basic function Neuropsychopharmacology 38 1 23–38 January 2013 22781841 3521964 10.1038/npp.2012.112 en एक उदाहरण के रूप में, जब मानव स्तन उपकला कोशिकाओं को छह घंटे के लिए H2O2 के साथ उपचारित किया गया था, तो डीएनए में 8-OHdG लगभग 3.5 गुना बढ़ गया और इससे जीनोम में 5-मिथाइलसाइटोसिन का लगभग 80% डिमिथाइलेशन हुआ। TET एंजाइम गतिविधि द्वारा जीन प्रमोटर में CpGs का डिमिथाइलेशन दूत आरएनए में जीन के प्रतिलेखन को बढ़ाता है।Maeder ML, Angstman JF, Richardson ME, Linder SJ, Cascio VM, Tsai SQ, Ho QH, Sander JD, Reyon D, Bernstein BE, Costello JF, Wilkinson MF, Joung JK Targeted DNA DNA demethylation and activation of endogenous genes using programmable TALE-TET1 fusion proteins https://archive.org/details/sim_nature-biotechnology_2013-12_31_12/page/1137 Nature Biotechnology 31 12 1137–42 December 2013 24108092 3858462 10.1038/nbt.2726 en H2O2 के साथ उपचारित कोशिकाओं में, एक विशेष जीन, BACE1 की जांच की गई। BACE1 CpG आइलैंड के मिथाइलेशन स्तर को कम किया गया (एक एपिजेनेटिक परिवर्तन) और इससे BACE1 दूत आरएनए की अभिव्यक्ति में लगभग 6.5 गुना वृद्धि हुई। जबकि H2O2 के साथ छह घंटे का इनक्यूबेशन 5-mCpG साइटों के काफी डिमिथाइलेशन का कारण बनता है, H2O2 इनक्यूबेशन के कम समय अन्य एपिजेनेटिक परिवर्तनों को बढ़ावा देते प्रतीत होते हैं। 30 मिनट के लिए H2O2 के साथ कोशिकाओं का उपचार मिसमैच रिपेयर प्रोटीन हेटेरोडायमर MSH2-MSH6 को ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति के कुछ प्रकार के स्थलों पर डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेस 1 (DNMT1) की भर्ती करने का कारण बनता है।Ding N, Bonham EM, Hannon BE, Amick TR, Baylin SB, O'Hagan HM Mismatch repair proteins recruit DNA DNA methyltransferase 1 to sites of oxidative DNA DNA damage Journal of Molecular Cell Biology 8 3 244–54 June 2016 26186941 4937888 10.1093/jmcb/mjv050 en यह इन स्थानों पर साइटोसिन के बढ़े हुए मिथाइलेशन (एपिजेनेटिक परिवर्तन) का कारण बन सकता है। जियांग आदि ने HEK 293 कोशिकाओं को ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति पैदा करने वाले एजेंटों, (पोटेशियम ब्रोमेट (KBrO3) या पोटेशियम क्रोमेट (K2CrO4)) के साथ उपचारित किया। ऑक्सीडेटिव क्षति की बेस एक्सिशन रिपेयर (BER) डीएनए मरम्मत एंजाइम पोलीमरेज बीटा के ऑक्सीकृत गुआनाइन पर स्थानीयकरण के साथ हुई। पोलीमरेज बीटा ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति की शॉर्ट-पैच BER में मुख्य मानव पोलीमरेज है। जियांग आदि ने यह भी पाया कि पोलीमरेज बीटा ने BER मरम्मत स्थलों पर डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेस प्रोटीन DNMT3b की भर्ती की। फिर उन्होंने BRCA1 जीन के प्रमोटर क्षेत्र और प्रारंभिक प्रतिलेखन क्षेत्र सहित डीएनए के एक छोटे से क्षेत्र में एकल न्यूक्लियोटाइड स्तर पर मिथाइलेशन पैटर्न का मूल्यांकन किया। ब्रोमेट से होने वाली ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति ने अध्ययन किए गए डीएनए के क्षेत्र के भीतर CpG साइटों पर डीएनए मिथाइलेशन पैटर्न को संशोधित किया (एपिजेनेटिक परिवर्तन किए)। अनुपचारित कोशिकाओं में, BRCA1 जीन के -189, -134, -29, -19, +16, और +19 पर स्थित CpGs में मिथाइलेटेड साइटोसिन थे (जहां क्रमांकन दूत आरएनए प्रतिलेखन शुरुआत स्थल से है, और नकारात्मक संख्याएं अपस्ट्रीम प्रमोटर क्षेत्र में न्यूक्लियोटाइड दर्शाती हैं)। ब्रोमेट उपचार-प्रेरित ऑक्सीकरण के परिणामस्वरूप -189, -134, +16 और +19 पर साइटोसिन मिथाइलेशन का नुकसान हुआ, जबकि डीएनए मरम्मत की अनुमति देने के बाद -80, -55, -21 और +8 पर स्थित CpGs पर नया मिथाइलेशन भी हुआ। समजात पुनर्संयोजन मरम्मत एपिजेनेटिक मार्करों को बदलती है कम से कम चार लेख डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के स्थलों पर डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेस 1 (DNMT1) की भर्ती की रिपोर्ट करते हैं।Mortusewicz O, Schermelleh L, Walter J, Cardoso MC, Leonhardt H Recruitment of DNA DNA methyltransferase I to DNA DNA repair sites Proceedings of the National Academy of Sciences 102 25 8905–9 June 2005 15956212 1157029 10.1073/pnas.0501034102 2005PNAS..102.8905M https://archive.org/details/sim_proceedings-of-the-national-academy-of-sciences-usa_2005-06-21_102_25/page/8905 free en Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV DNA DNA damage, homology-directed repair, and DNA DNA methylation PLOS Genetics 3 7 e110 July 2007 17616978 1913100 10.1371/journal.pgen.0030110 free en Ha K, Lee GE, Palii SS, Brown KD, Takeda Y, Liu K, Bhalla KN, Robertson KD Rapid and transient recruitment of DNMT1 to DNA DNA double-strand breaks is mediated by its interaction with multiple components of the DNA DNA damage response machinery Human Molecular Genetics 20 1 126–40 January 2011 20940144 3000680 10.1093/hmg/ddq451 en डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की समजात पुनर्संयोजन मरम्मत (HR) के दौरान, DNMT1 की भागीदारी डीएनए के दो मरम्मत किए गए स्ट्रैंड में मिथाइलेटेड साइटोसिन के विभिन्न स्तरों का कारण बनती है। मरम्मत किए गए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के डाउनस्ट्रीम लगभग 21 CpG साइटों पर एक स्ट्रैंड बार-बार मिथाइलेटेड हो जाता है। अन्य डीएनए स्ट्रैंड लगभग छह CpG साइटों पर मिथाइलेशन खो देता है जो पहले डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के डाउनस्ट्रीम मिथाइलेटेड थे, साथ ही लगभग पांच CpG साइटों पर मिथाइलेशन खो देता है जो पहले डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के अपस्ट्रीम मिथाइलेटेड थे। जब गुणसूत्र की प्रतिकृति बनाई जाती है, तो यह एक संतति गुणसूत्र को जन्म देता है जो पिछले ब्रेक साइट के डाउनस्ट्रीम भारी मिथाइलेटेड होता है और एक जो पिछले ब्रेक साइट के अपस्ट्रीम और डाउनस्ट्रीम दोनों क्षेत्रों में अनमिथाइलेटेड होता है। उस जीन के संबंध में जो डबल-स्ट्रैंड ब्रेक द्वारा तोड़ा गया था, संतति कोशिकाओं में से आधे उस जीन को उच्च स्तर पर व्यक्त करती हैं और संतति कोशिकाओं के दूसरे आधे हिस्से में उस जीन की अभिव्यक्ति दमित होती है। जब इन कोशिकाओं के क्लोन तीन साल तक बनाए रखे गए, तो उस समय अवधि के दौरान नए मिथाइलेशन पैटर्न बनाए रखे गए।Russo G, Landi R, Pezone A, Morano A, Zuchegna C, Romano A, Muller MT, Gottesman ME, Porcellini A, Avvedimento EV DNA DNA damage and Repair Modify DNA DNA methylation and Chromatin Domain of the Targeted Locus: Mechanism of allele methylation polymorphism Scientific Reports 6 33222 September 2016 27629060 5024116 10.1038/srep33222 2016NatSR...633222R en CRISPR-मध्यस्थ समजात-निर्देशित पुनर्संयोजन सम्मिलन वाले चूहों में उनके जीनोम में डबल-स्ट्रैंड ब्रेक-संबद्ध सम्मिलन के भीतर CpG साइटों के बढ़े हुए मिथाइलेशन की एक बड़ी संख्या थी।Farris MH, Texter PA, Mora AA, Wiles MV, Mac Garrigle EF, Klaus SA, Rosfjord K Detection of CRISPR-mediated genome modifications through altered methylation patterns of CpG islands BMC Genomics 21 1 856 December 2020 33267773 7709351 10.1186/s12864-020-07233-2 free en नॉन-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग कुछ एपिजेनेटिक मार्कर परिवर्तनों का कारण बन सकती है डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की नॉन-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (NHEJ) मरम्मत मरम्मत किए गए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के डाउनस्ट्रीम पहले से मौजूद साइटोसिन डीएनए मिथाइलेशन के डिमिथाइलेशन की एक छोटी संख्या का कारण बन सकती है। एलेन आदि द्वारा आगे के काम ने दिखाया कि एक कोशिका में डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के NHEJ से कुछ संतति कोशिकाओं को प्रारंभिक डबल-स्ट्रैंड ब्रेक को आश्रय देने वाले जीन की दमित अभिव्यक्ति हो सकती है और कुछ संतति को NHEJ मरम्मत से जुड़े एपिजेनेटिक परिवर्तनों के कारण उस जीन की उच्च अभिव्यक्ति हो सकती है। एक जीन में डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की NHEJ मरम्मत के बाद उस जीन के दमन का कारण बनने वाले एपिजेनेटिक परिवर्तनों की आवृत्ति लगभग 0.9% हो सकती है। क्रम-विकास डीएनए रिपेयर की बुनियादी प्रक्रियाएं प्राक्केन्द्रकी और सुकेन्द्रिक दोनों के बीच और यहां तक कि बैक्टीरियोफेज (जीवाणुओं को संक्रमित करने वाले विषाणु) के बीच भी अत्यधिक संरक्षित हैं; हालांकि, अधिक जटिल जीनोम वाले अधिक जटिल जीवों में तदनुरूप अधिक जटिल मरम्मत तंत्र होते हैं। Cromie GA, Connelly JC, Leach DR Recombination at double-strand breaks and DNA DNA ends: conserved mechanisms from phage to humans Molecular Cell 8 6 1163–74 December 2001 11779493 10.1016/S1097-2765(01)00419-1 free en प्रासंगिक रासायनिक प्रतिक्रियाओं को उत्प्रेरित करने के लिए बड़ी संख्या में प्रोटीन संरचनात्मक रूपांकनों की क्षमता ने विकास के दौरान मरम्मत तंत्र के विस्तार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाई है। डीएनए रिपेयर के विकास से संबंधित परिकल्पनाओं की अत्यंत विस्तृत समीक्षा के लिए, देखें। O'Brien PJ Catalytic promiscuity and the divergent evolution of DNA DNA repair enzymes Chemical Reviews 106 2 720–52 February 2006 16464022 10.1021/cr040481v en जीवाश्म रिकॉर्ड इंगित करता है कि एक-कोशिका वाले जीवन ने प्रीकैम्ब्रियन काल के दौरान किसी बिंदु पर ग्रह पर पनपना शुरू किया था, हालांकि आधुनिक जीवन पहली बार कब उभरा यह स्पष्ट नहीं है। न्यूक्लिक एसिड आनुवंशिक जानकारी को एनकोड करने का एकमात्र और सार्वभौमिक साधन बन गया, जिसके लिए डीएनए रिपेयर तंत्र की आवश्यकता थी जो अपने बुनियादी रूप में सभी मौजूदा जीवन रूपों द्वारा उनके सामान्य पूर्वज से विरासत में मिला है। प्रकाश-संश्लेषण करने वाले जीवों के कारण पृथ्वी के ऑक्सीजन युक्त वातावरण (जिसे "ऑक्सीजन तबाही" के रूप में जाना जाता है) के उभरने के साथ-साथ ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण के कारण कोशिका में संभावित रूप से हानिकारक मुक्त मूलकों की उपस्थिति ने डीएनए रिपेयर तंत्र के विकास को आवश्यक बना दिया जो विशेष रूप से ऑक्सीडेटिव तनाव द्वारा प्रेरित क्षति के प्रकारों का मुकाबला करने के लिए कार्य करते हैं। हालांकि, यह किस तंत्र से हुआ, यह स्पष्ट नहीं है। विकासवादी परिवर्तन की दर कुछ अवसरों पर, डीएनए क्षति की मरम्मत नहीं की जाती है या एक त्रुटि-प्रवण तंत्र द्वारा मरम्मत की जाती है जिसके परिणामस्वरूप मूल अनुक्रम से परिवर्तन होता है। जब ऐसा होता है, तो उत्परिवर्तन कोशिका की संतति के जीनोम में फैल सकते हैं। यदि ऐसी घटना एक जर्म लाइन कोशिका में होती है जो अंततः एक युग्मक का उत्पादन करेगी, तो उत्परिवर्तन जीव की संतान को पारित होने की क्षमता रखता है। किसी विशेष प्रजाति (या, किसी विशेष जीन में) विकास की दर उत्परिवर्तन की दर का एक कार्य है। परिणामस्वरूप, डीएनए रिपेयर तंत्र की दर और सटीकता का विकासवादी परिवर्तन की प्रक्रिया पर प्रभाव पड़ता है। Maresca B, Schwartz JH Sudden origins: a general mechanism of evolution based on stress protein concentration and rapid environmental change The Anatomical Record Part B: The New Anatomist 289 1 38–46 January 2006 16437551 10.1002/ar.b.20089 free en डीएनए क्षति सुरक्षा और मरम्मत जीन विनियमन द्वारा और युग्मविकल्पी (alleles) के पुनर्संयोजन और चयन द्वारा अनुकूलन की दर को प्रभावित नहीं करती है। दूसरी ओर, डीएनए क्षति मरम्मत और सुरक्षा अपूरणीय, लाभप्रद, कोड विस्तार, वंशानुगत उत्परिवर्तन के संचय की दर को प्रभावित करती है, और नई कार्यात्मकताओं वाले जीवों के जीनोम के विस्तार के लिए विकासवादी तंत्र को धीमा कर देती है। विकास क्षमता और उत्परिवर्तन मरम्मत और सुरक्षा के बीच तनाव को और अधिक जांच की आवश्यकता है। प्रौद्योगिकी 2012 में क्लस्टर्ड रेगुलरली इंटरस्पेस्ड शॉर्ट पालिंड्रोमिक रिपीट (संक्षिप्त में CRISPR-Cas9) नाम की एक तकनीक की खोज की गई थी। नई तकनीक आणविक जीवविज्ञान प्रशिक्षण वाले किसी भी व्यक्ति को एक विशिष्ट बिंदु पर डीएनए क्षति को प्रेरित करके और फिर नए जीन डालने के लिए डीएनए मरम्मत तंत्र को बदलकर किसी भी प्रजाति के जीन को सटीकता के साथ बदलने की अनुमति देती है। यह अन्य तकनीकों की तुलना में सस्ता, अधिक कुशल और अधिक सटीक है। CRISPR–Cas9 की मदद से, डीएनए अनुक्रम में भागों को हटाकर, जोड़कर या बदलकर वैज्ञानिकों द्वारा जीनोम के कुछ हिस्सों को संपादित किया जा सकता है। इन्हें भी देखें जीव विज्ञान 22em तेजी से बुढ़ापा लाने वाली बीमारी एजिंग डीएनए कोशिका चक्र डीएनए क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली) उम्र बढ़ने का डीएनए क्षति सिद्धांत डीएनए प्रतिकृति प्रत्यक्ष डीएनए क्षति त्रुटि संसूचन और सुधार जीन चिकित्सा मानव सूत्रकणिकाई आनुवंशिकी अप्रत्यक्ष डीएनए क्षति जीवन विस्तार प्रोजेरिया REPAIRtoire SiDNA वैज्ञानिक पत्रिका DNA Repair (Mutation Research के अंतर्गत) संदर्भ बाहरी कड़ियाँ yes no DNA repair DNA repair रोजवेल पार्क कैंसर संस्थान डीएनए रिपेयर व्याख्यान मानव डीएनए रिपेयर जीनों की एक व्यापक सूची कुछ डीएनए मरम्मत एंजाइमों की 3D संरचनाएं कार्लोस आर. मचाडो कार्लोस एफ.एम. मेंक Human DNA repair diseases: From genome instability to cancer मानव डीएनए रिपेयर रोग: जीनोम अस्थिरता से कैंसर तक Brazilian Journal of Genetics 20 4 755–762 December 1997 10.1590/S0100-84551997000400032 free en डीएनए रिपेयर विशेष रुचि समूह डीएनए रिपेयर https://web.archive.org/web/20180212073520/http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/D/DNArepair.html 12 February 2018 en डीएनए क्षति और डीएनए रिपेयर सेगमेंटल प्रोजेरिया हाकेम आर DNA-damage repair; the good, the bad, and the ugly डीएनए-क्षति मरम्मत; अच्छा, बुरा और भयंकर The EMBO Journal 27 4 589–605 February 2008 18285820 2262034 10.1038/emboj.2008.15 2008EMBO...27..589H en मोरालेस एमई, डर्बेस आरएस, एडे सीएम, ओर्टेगो जेसी, स्टार्क जे, डाइनिंगर पीएल, रॉय-एंजेल एएम Heavy Metal Exposure Influences Double Strand Break DNA DNA Repair Outcomes भारी धातु संपर्क डबल स्ट्रैंड ब्रेक डीएनए रिपेयर परिणामों को प्रभावित करता है PLOS ONE 11 3 e0151367 2016 26966913 4788447 10.1371/journal.pone.0151367 free 2016PLoSO..1151367M en जीव विज्ञान श्रेणी:डीएनए रिपेयर श्रेणी:कोशिकीय प्रक्रियाएं श्रेणी:आणविक आनुवंशिकी श्रेणी:उत्परिवर्तन श्रेणी:जीर्णता श्रेणी:वीडियो क्लिप वाले लेख