Pathology/Cell and Tissue Damage

Zell- und Gewebsschäden Schäden der Zellorganellen Viele pathologische Prozesse führen zu mehr oder weniger spezifischen Veränderungen einzelner Zellorganellen in bestimmten Zellpopulationen. Diese sind neben der Histologie und anatomischen Pathologie vielfach wegweisend bei der Diagnose und Beurteilung von Erkrankungen. Zellkern Unspezifische Reaktionen des Zellkerns auf Noxen Kernschwellung Kernpyknose - Kernschrumpfung durch Kondensation des Chromatins Karyorrhexis - Kernfragmentierung Karyolyse - Kernzerfall Apoptose - Suizidprogramm der Zelle, ausgelöst durch Aktivierung des Fas-Ligand-Rezeptor-Weges oder Freisetzung von Cytochrom C aus den Mitochondrien -> morphologisch: Apoptosekörperchen Kerneinschlüsse Glykogen („Lochkerne“) - Z.B. bei Diabetes mellitus Zytoplasma („Milchglaskerne“) - Z.B. beim papillären Schilddrüsenkarzinom Viren („Eulenaugen“) - Einschluss von Virusmaterial, z.B. bei CMV-Infektion Mehrkernige Riesenzellen - Sie entstehen durch Verschmelzung mehrerer Zellen oder bei inhibierter Zellteilung und kommen sowohl physiologisch als auch im Rahmen pathologischer Prozesse vor. Physiologisch: Skelettmuskelzellen, Megakaryozyten, Osteoklasten, Trophoblast Pathologisch: Histiozytäre Zellen: Fremdkörper-Riesenzellen - Typisch in Fremdkörpergranulomen, die Zellkerne sind in einem Haufen zusammengelagert LANGHANS-Riesenzellen - In Tuberkulosegranulomen, die Kerne sind hufeisenförmig angeordnet ANITSCHKOW-Riesenzellen - Bei rheumatischer Myokarditis TOUTON-Riesenzelle - Schaumzellen, bei denen um eine kleine schaumfreie Insel mehrere Kerne ringförmig angeordnet sind, Vorkommen z.B. bei juveniler Xanthogranulomatose, siehe Abb. Riesenzelle bei Epulis Tumor-Riesenzellen: REED-STERNBERG-Riesen-Zellen (Morbus HODGKIN) Karzinom/Sarkom-Riesenzellen Polymorphie - Zeichen der Malignität thumb|Typische große intranukleäre Einschlußkörperchen mit klarem Halo bei CMV-Infektion der Niere. thumb|LANGHANS-Riesenzellen in einem Tbc-Granulom, transbronchiale Biopsie thumb|Fremdkörper-Riesenzellen bei Aspirationspneumonie, Autopsiepräparat, H&E. thumb|Riesenzelle und diffuser Alveolarschaden bei SARS-Infektion. thumb|Riesenzelle mit intrazytoplasmischen inclusion bodies bei Masernpneumonie, Histopathologie. Nukleolus Vergrößerung Zeichen eines erhöhten RNA-Umsatzes und damit Indikator für Aktivität, Proliferation oder Malignität der Zelle. Veränderungen Schalen-, Ring-, Schwammnukleolen AgNOR - Versilberbare Nucleolus-Organisator-Regionen Anzahl, Größe und Fläche geben Auskunft über Aktivität und Malignität Glattes Endoplasmatisches Retikulum Pathologische Veränderungen: Feinvakuoläre Degeneration Hyperplasie bei chronischer Detoxifikation, z.B. in der Leberzelle bei langjähriger Medikamenteneinnahme Milchglaszellen bei Hepatitis B durch Ablagerung von HBs-Ag Dilatation und Zisternenbildung bei zellulären Sekretionsstörungen Rauhes Endoplasmatisches Retikulum Vergrößerung bei gesteigerter und/oder gestörter Funktion (vakuoläre Degeneration), z.B. bei Fibroblastom (Fibroblastentumor) oder Osteogenesis imperfecta (Osteoblasten). Golgi-Apparat Sekretionsstörungen führen zu Dilatation und Einschlüssen Verstärkte Sekretionsleistung führt zur Hyperplasie Mitochondrien Verkalkung (Mitochondrien sind Kalziumfänger) Megamitochondrien bei chronisch-toxischen Einflüssen Schwellung: Crista-Typ (reversibel) oder Matrixtyp (irreversibel) Feingranuläre Degeneration, trübe Schwellung Einschlüsse In Onkozyten (geschwollene, eosinophile Zellen mit vergrößerten Mitochondrien) Lysomen Lysosomale Restkörperchen - Bestehen aus Ablagerungen von Lipofuszin (Alterspigment) Lysosomale Defekte - CHEDIAK-HIGASHI, Morbus WHIPPLE Lysosomale Speicherkrankheiten - Morbus POMPE, Morbus GAUCHER, Morbus NIEMANN-PICK Zellmembran Z.B. Verlust der Mikrovilli des Darmepithels bei Zöliakie. Zytoplasma Verschiedene Viren führen zu intrazytoplasmatischen Einschlusskörperchen, so z.B. Tollwutviren (Negri bodies). thumb|Purkinje-Zelle des Kleinhirns mit zytoplasmatischen NEGRI bodies bei Tollwut, post mortem. Degeneration Fettige Degeneration Mukoide Verquellung Chondroide Metaplasie Dystrophische Verkalkung Metaplastische Ossifikation Entzündungsreaktion Fettablagerung Intrazelluläre Verfettung Fettkörnchenzellen, Schaumzellen (lipidbeladene Phagozyten) Fettleber (nutritiv, metabolisch, toxisch, hypoxisch) Degenerative Herzmuskelverfettung (Makro: Tigerfellzeichnung) Nierenverfettung Skelettmuskelverfettung (Muskeldystrophie) Xanthome Xanthelasmen am Auge Extrazelluläre Verfettung Lipomatosis cordis (alter Infarkt, nutritiv) Adipositas Größenzunahme der Adipozyten bei Überernährung Tumore des Fettgewebes Lipom (benigne) Liposarkom (maligne) Eiweißablagerungen Amyloid Amyloid bedeutet stärkeähnlich. Wie Stärke färbt es sich schwarz, wenn es mit Jodlösung (Lugol'sche Lösung) behandelt wird. Eigenschaften: Extrazellulär, homogen, spezifisch anfärbbar mit Kongorot, Doppelbrechung im Polarisationsmikroskop: Apfelgrün-gelb, irreversibel wasserunlöslich, immer pathologisch (von den Corpora amylacea der Prostata abgesehen). Diagnose: Bioptisch mit Kongorot und Polarisation. Formen: Generalisiert Amyloid A - ein alpha-Globulin. Vorkommen bei chronischen Entzündungen und Tumoren sowie beim autosomal-rezessiv erblichen Mittelmeerfieber. Amyloid L - Leichtkettenamyloid (Lambda > Kappa), entspricht dem Bence-Jones-Protein im Harn. Vorkommen bei Ig-Ketten produzierenden Lymphomen wie dem Plasmozytom oder beim Morbus Waldenström. Lokalisiert Hämodialyse-Amyloid - ein beta-Globulin. ZNS-Amyloid - Amyloid-β-Peptid. Vorkommen beim Morbus ALZHEIMER. thumb|Amyloidose eines Lymphknotens, harte Konsistenz, beim Schneiden wachsartig. thumb|Links: Schwarzfärbung eines Amyloidreichen Lymphknotens durch Lugolsche Lösung, rechts ebenfalls behandeltes Amyloidfreies Myometrium zum Vergleich. thumb|Ausgeprägte Amyloidablagerungen (homogen rosa) in einem Lymphknoten, H&E. thumb|Amyloidablagerungen in den Gefäßwänden, H&E. thumb|Lymphknotenamyloidose, Anfärbung des Amyloids mit Kongorot. thumb|Typische apfelgrün-gelbe Doppelbrechung im Polarisationsmikroskop. thumb|Wattebauschähnliche extrazelluläre Amyloid-Plaques bei Morbus ALZHEIMER, Silber-Färbung. Fibrinoid Eigenschaften: Extrazellulär, homogen, vorkommen bei Autoimmunerkrankungen (z.B. fibrinoide Nekrose in subkutanen Rheumaknötchen). Hyalin Eigenschaften: Milchglasartig, homogen, eosinophil, Protein und MPS. Formen: Intrazellulär MALLORY-bodies („Alkoholisches Hyalin“ in Hepatozyten bei alkoholischer Hepatitis, bestehend aus mehr oider weniger abgebauten Keratinfilamenten) Russelkörperchen (Plasmazellen bei chronischer Entzündung) Extrazellulär Bindegewebiges H. : Zuckergußmilz, Leberkapsel, hyaline Pleuraplaques Vaskuläres Hyalin : Diabetes mellitus, Hypertension Councilman-bodies : Apoptotische Hepatozyten bei Virushepatitis Pulmonale hyaline Membranen : ARDS, Beatmung, Frühgeborene Hyaline Zylinder : Eiweißzylinder im Urin (TAM-HORSFALL-Protein) Hyaline Thromben : Endotoxinschock Pigmentablagerungen Exogene Pigmente Tätowierungepigment (Kohle, Tusche) Anthrakose der Lunge (Kohlenstaub, Ruß), unschädlich Anthrakosilikose der Lunge (Quarzstaub/Siliziumoxid SiO2), toxisch Saturnismus (chronische Bleivergiftung) Argyrismus (chronische Silbervergiftung) Endogene Pigmente Häm- und Hämoglobinderivate Hämosiderin - Vitale Reaktion, intrazytoplasmatisch, eisenhaltig, pyrrolfrei, gelbbraun, Vorkommen z.B.: in Herzfehlerzellen, bei Transfusions-Hämosiderose, Hämochromatose Hämatin - Entstehung: Hb + HCl, schwarz-braun, Bsp.: Kaffeesatzerbrechen, Teerstuhl bei oberer GI-Blutung Hämatoidin = Indirektes Bilirubin - Entsteht ohne vitale Reaktion, extrazellulär, eisenfrei, pyrrolhaltig, gelb-orange, Bsp.: Bluterguss, Ikterus, Kernikterus Hämatozoidin - Malariapigment in Kupfer-Stern-Zellen, schwarz-braun-grau Porphyrin (Häm-Vorstufen) - Einlagerung in Haut und innere Organe, Bsp.: Porphyrie Hämoglobinzylinder im Urin - Bsp.: Transfusionszwischenfall Myoglobinzylinder im Urin - Bsp.: Crash-Niere Phenylalaninstoffwechsel Überblick über die Biochemie des Phenylalanin- bzw. Tyrosinstoffwechsels: .-> Homogentisat -3-> ... -> Acetoacetat + Fumarat | Phenylpyruvat <- Phenylalanin -1-> Tyrosin -2-> L-Dopa -> Dopamin -> Noradrenalin -> Adrenalin u.a. toxische | | Metabolite V V T3/T4 Melanin 1.: Phenylalaninhydroxylase (PAH) 2.: Tyrosinase 3.: Homogentisatdioxidase Melanozyten versorgen, stimuliert durch MSH, die Keratinozyten über ihre Fortsätze mit Melanin. UV-Licht oxidiert das Melanin und aktiviert die Tyrosinase. Hypopigmentierung: Phenylketonurie : Phenylalaninhydroxylase-Mangel Albinismus : Tyrosinase-Defekt Vitiligo : Fehlen von Melanozyten Hyperpigmentierung: Morbus ADDISON : Hyperpigmentierung (NNR↓ -> CRH↑ -> POMC↑ -> ACTH↑, α-MSH↑, β-Endorphin↑) Chloasma uterinum : hormonell Sommersprossen (Ephelides) : Melaninreiche Flecken Sonstiges: Alkaptonurie : Homogentisatdioxidase-Mangel (schwarz-brauner Urin, Einlagerung von schwarzem Homogentisat in Knorpel und Bindegewebe) Tumoren: Naevuszellnaevus Malignes Melanom thumb|Melanom-Metastase im Lymphknoten. Verkalkung Physiologische Verkalkung An der Knorpel-Knochen-Grenze Dystrophische Verkalkung Normaler Ca-P-Stoffwechsel, Zellschäden, Calcium reichert sich in saurem Gewebe an und fällt bei intermittierend besserer Durchblutung und pH-Anstieg aus. Z.T. ohne Einschaltung der Mitochondrien (degeneriertes Gewebe), z.T. mit (nekrotisches Gewebe mit Restdurchblutung). Bsp.: Verkalkte Tuberkulome, Psammomkörperchen, Atherosklerose, Kalzium-Nierensteine. thumb|Dystrophische Verkalkung (violett) bei Lymphknotenamyloidose, H&E. Metastatische Verkalkung Hyperkalzämie, keine Zellschäden (bzw. erst sekundär), Ablagerung in Säure-abgebenden Organen (Lunge H2CO3, Niere Harnsäure, Magen HCl). Bsp.: Tuffsteinlunge, Nierenkalzinose Idiopathische Verkalkung Kalzium-Hydroxylapatit - Degenerativ, lokalisiert am geschädigten Bindegewebe, nicht doppelbrechend, Bsp.: Tendinosus calcanea des M. supraspinatus. Kalzium-Pyrophosphat (Kalkgicht, Chondrokalzinose) - Bei Stoffwechselstörungen (Diabetes, Gicht), lokalisiert in bradytrophen Geweben (Menisken), doppelbrechend. Kalkspritzer Bei schwerer Pankreatitis: Freigesetzte Lipasen spalten Fette im Bauchraum in Glyzerin und Fettsäuren. Fettsäuren fangen Kalziumionen ein. Bindegewebsveränderungen Kollagen Kollagentypen: I - Knochen, Sehnen, Muskel, Gefäße II - Knorpel III - Retikulin IV - Basalmembran I, II und III interstitielle Typen Störung der Kollagensynthese Skorbut Osteogenesis imperfecta (Kollagen I) EHLERS-DANLOS-Syndrom (EDS) Störung der Kollagenvernetzung EHLERS-DANLOS Typ V (Kollagen III) Morbus WILSON (Kupferspeicherkrankheit) Dornenkollagen : Vermehrter Proteoglycananteil Asbestfasern : Verminderter Proteoglycananteil, z.B. bei arthrotischem Gelenkknorpel (Demaskierung der Kollagenfasern) Störung der Kollagenzusammensetzung Kollagen I vermehrt : Atherosklerose, Sklerose, Fibrose Störung des Kollagenabbaus Hypertrophe Narben Kollagenosen Kollagenosen haben primär nichts mit Kollagenstoffwechsel zu tun, die Kollagenschäden entstehen erst sekundär. Ursachen: Chronisch-rezidivierende Autoimmunerkrankungen (SLE, Dermatomyositis, Morbus WEGENER, CP). Folgen: Generalisierte Bindegewebsveränderungen, fibrinoide Nekrose Proteoglykane Aufg.: Organisation der Interzellularsubstanz des Bindegewebes Gefäßpermeabilität Mechanischer Schutz der Zelle vor Zerquetschung Komplexierungsstörung Mukoide Degeneration -> Wasserbindung -> Gewebsschwellung Ursachen: MARFAN-Syndrom, idiopathische Medianekrose ERDHEIM-GSELL Synthesestörung Erkrankungen: Multiple epiphysäre Dyplasie, Chondrodystrophie Folge : Zwergwuchs Sekretionsstörung Erkrankung: Mukoviszidose (Chlorid-Kanal CFTR defekt) Zelltod Apoptose „Programmierte Zelltod“ Ursachen: Freisetzung von Cytochrom C aus Mitochondrien oder Bindung von Fas-Ligand an den Fas-Ligand-Rezeptor Genetisch induzierter Zelltod Aktiver, energieverbrauchender Prozess der Zelle („Suizidprogramm“). Mikro: keine Entzündungsreaktion, Beginn mit Kernpyknose, später Apoptose-Körperchen Bsp.: Abtötung autoreaktiver T-Lymphozyten im Thymus, i. R. d. Embryonalentwicklung Nekrose Nekrose ist das intravitale Absterben von Zellen Mikro: (nach Ablauf der Manifestationszeit!) Homogenisierung des Zytoplasmas Azidophilie, Eosinophilie Kernpyknose, -lyse, -rhexis Verlust zellspezifischer Parameter (z.B. Querstreifung beim Herzinfarkt) Entzündungsreaktion Formen: Gruppenzellnekrosen - Bsp.: Tubulusnekrosen bei der Schockniere Koagulationsnekrose - Eiweißdenaturierung, Verfestigung, Narbenbildung, Bsp.: Anämische Infarkte in eiweißreichen Organen (Herz, Niere, Milz), Säureverätzungen Kolliquationsnekrose - Verflüssigung, Pseudocysten statt Narben, Bsp.: Infarkt in eiweißarmen, fettreichen Organen (Gehirn), Laugenverätzungen Enzymatische Fettgewebsnekrose - Bsp.: Pankreatitis: Die freigesetzten Lipasen setzten aus dem Fettgewebe z.B. des Mesenteriums Fettsäuren frei, die mit Calzium Kalkseifen bilden. Traumatische Fettgewebsnekrose Käsige Nekrose - Bsp.: Tbc (Epitheloidzelliges Granulom mit Langhans-Riesenzellen und zentraler käsiger Nekrose) Fibrinoide Nekrose - Keine echte Nekrose, Entstehung im Bindegewebe oder in der glatten Muskulatur, Makrophagenreaktion (Histiozyten), Bsp.: Autoimmunerkrankungen (CP, M. Wegener). Gangränöse Nekrose Trockene Gangrän - Oft oberflächlich Feuchte Gangrän - Fäulniserreger (Anaerobier) Hämorrhagische Nekrose - Nekrose mit Einblutung, Bsp.: Hämorrhagische Pankreatitis thumb|Myokardinfarkt 7.Tag, Sektionspräparat, H&E-Färbung. thumb|Traumatische Nekrose. thumb|Gangrän bei pAVK. Entzündungspathologie Eine Entzündung ist eine Gewebsabwehrreaktion gegen lokale Schädigungen. Einteilung: Spezifische Entzündung - Entzündungsmanifestationen, die für eine Erkrankung typisch sind z.B. Tbc, Sarkoidose Unspezifische Entzündung Ursachen: Mikroorganismen Bakteriell -> Eher eitrige, d.h. granulozytäre Entzündung Viral -> Eher seröse, lymphoplasmazelluläre Entzündung Mechanisch Thermisch Chemisch Ionisierende Strahlen Ablauf: Schädigung Gefäßreaktion, erhöhte Gefäßpermeabilität (Schwellung), Thrombosierung (Auskopplung vom Blutkreislauf) Granulo-monozytäre Reaktion Lympho-plasmazelluläre Reaktion und Granulationsgewebe Kollagenfaserbildung, Vernarbung Formen: Serös - Bsp.: Rhinitis, virale Infektionen Fibrinös - Bsp.: Fibrinöse Perikarditis Eitrig (purulent, granulozytär) Infektiös - Meist bakteriell Abszess - Abgekapselter Eiterherd in einem nicht präformierten Hohlraum Empyem - Eiterherd in einer präformierten Körperhöhle Phlegmone - Sich diffus ausbreitende eitrige Entzündung Steril - z.B. Pyoderma gangraenosum, Psoriasis pustulosa Hämorrhagisch - Bsp.: Hämorrhagische Enterokolitis Nekrotisierend - Bsp.: Verätzung Putride gangräneszierend - Bsp.: Gasbrand Klassische Entzündungszeichen: Dolor - Schmerz Calor - Überwärmung Rubor - Rötung Tumor - Schwellung Functio laesa - Funktionseinschränkung Entzündungsmediatoren: Chemotaxis - C5a, Leukotrien B4, Bakterienprodukte Fieber - IL-1, TNF, PG Gewebsschädigung - O2-Radikale, lysosomale Enzyme, Proteasen Permeabilitätserhöhung - Histamin, C3a, C5a, Bradykinin, Leukotriene, PAF Schmerz - PG, Bradykinin Vasodilatation - PG thumb|Abszess am Oberschenkel. Systemische Entzündungsreaktion Akute-Phase-Reaktion bzw. SIRS (systemic inflammatory response syndrome) Sepsis = SIRS mit Nachweis einer Infektion SIRS ist eine sterotype unspezifischen Immunreaktion des Organismus auf Gewebsschädigungen (Verletzungen, operative Eingriffe, Infektionen, Verbrennungen). Bei Dekompensation wird die inflammatorische Kaskade zum Selbstäufer und kann nicht mehr gestoppt werden (circulus vitiosus). Enzündungsmediatoren Endothelzellen, Fibroblasten und Gewebsmakrophagen im geschädigten Gewebe setzen Entzündungsmediatoren frei, z.B. IL 1, IL 6, TNF-α, Transforming Growth Factor-β (TGF-β), IF-γ, Epidermal Growth Factor (EGF), Leukozyten induzierender Faktor (LIF) u.a., die einerseits für lokalen Effekte verantwortlich sind und andererseits in Anwesenheit von Cortisol die Leber zur vermehrten Synthese der etwa 30 verschiedenen Akute-Phase-Proteine stimulieren, deren Konzentration innerhalb von 6-48 Stunden nach dem schädigenden Ereignis auf das zwei- bis eintausendfache zunimmt. Akute-Phase-Proteine Aufgabe: Lokalisierung der Entzündung Verhinderung der Ausbreitung Unterstützung des Immunsystems bei der Sanierung des Entzündungsherdes Beispiele für Akute-Phase-Proteine: Fibrinogen -> lokale Thrombusbildung im Entzündungsgebiet -> Erreger werden nicht weiter in die Blutbahn ausgeschwemmt. α1-Antitrypsin und α-Antichymotrypsin -> reduzieren als Anti-Proteasen die Gewebsschädigung. C-Reaktives-Protein -> Opsonierung Saures Alpha1-Glykoprotein Haptoglobin Coeruloplasmin Komplement-C3 Plasminogen Transferrin Stresshormone Weiterhin werden die klassischen Stresshormone Adrenalin, Noradrenalin und Cortisol, sowie weitere Hormone (ADH, Aldosteron) freigesetzt. Diese Hormone dienen u.a. der Kreislaufstabilisierung durch Vasokonstriktion, Natrium- und Wasserretention (ggf. Zentralisation) und der Energiebereitstellung (Lipolyse, Glykogenolyse, Glukoneogenese). Bakterielle Zellwandprodukte (bei Sepsis, bes. LPS gramneg. Keime) bakterielle Zellwandprodukte -> -> Komplementaktivierung und -> primäre Mediatoren (TNF,IL1,IFN..) -> Leukozytenaktivierung -> sekundäre Mediatoren (PAF, Eicosanoide, IL) => Aktivierung von PMN -> Kapillar- und Endothelschäden -> Volumenverlust ins Interstitium -> ACTH/Endorphine -> Gerinnungsaktivierung -> Aktivierung d. Kallikrein-Kinin-Systems -> Vasdodilatation, Endothelschäden -> absoluter und relativer Volumenverlust ==>> Schock, MOV, DIC ===>>> Tod Klinische Symptome: Fieber > 38 °C oder < 36 °C Herzfrequenz > 90/min Tachypnoe > 20/min oder Hyperventilation mit pCO2 < 4,3 kPa (33 mmHg) Leukozytose (> 12.000/μl) oder Leukopenie (< 4.000/μl) oder Linksverschiebung (d. h. > 10 % unreife Leukozytenformen) bei Säuglingen oft unspezifisch! Schock Der Schock ist Ausdruck einer Systemerkrankung und definiert als ein Missverhältnis zwischen 02-Bedarf und 02-Angebot an die peripheren Gewebe. Schockformen: Kardiogener Schock - Ursachen: Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, hypertensive Krise Hypovolämischer Schock (absoluter Blutvolumenmangel) Flüssigkeitsverluste - Ursachen: Hitzekollaps, Verbrennungen, Diarrhoe und Erbreche. Blutverluste Distributiver Schock (relativer Blutvolumenmangel durch Vasodilatation) Septischer Schock (Sepsis) Anaphylaktischer Schock Neurogener Schock - Ursachen: psychisch, Verletzungen, neurologische Erkrankungen, Vergiftungen Spinaler Schock - SF des neurogenen Schocks bei Querschnittslähmung Obstruktiver Schock - Störung der Blutzirkulation durch Verschluss von Innen oder Kompression von Außen. Ursachen: Perikardtamponade, Perikarderguss, Lungenembolie, Spannungspneumothorax, Vena-cava-Kompressionssyndrom, Thrombose Entwicklungsstörungen Allgemeine Entwicklungsstörungen Gametopathien (siehe im Buch Klinische Humangenetik) Autosomale Trisomien Trisomie 13 - Pätau-Syndrom Trisomie 18 - Edwards-Syndrom Trisomie 21 - Down-Syndrom Gonosomale Trisomien XXY - Klinefelter-Syndrom Monosomien X0 - Ullrich-Turner-Syndrom Triploidien Blastopathien Doppelmißbildungen Symmetrisch: Siamesische Zwillinge Assymetrisch: Autosit und Parasit (z.B. Steißbeinparasit) thumb|Illustration aus den Nürnberger Chroniken von Hartmann Schedel (1440-1514) Embryopathien Entscheidend ist der Zeitpunkt und das Ausmaß des Schädigung, die Art der Noxe ist weniger bedeutsam. Fetales Alkoholsyndrom (FAS, Alkoholembryopathie) - Weblink: Fasworld.de Rötelnembryopathie Strahlenembryopathie Thalidomidembryopathie Fetopathien Alkohol Röteln, Listerien, CMV, Lues, Toxoplasmose Diabetes der Mutter Morbus haemolyticus neonatorum (Kernikterus, Hydrops congenitus) Minderwuchs Genetische Variante Proportioniert Z.B. Pygmäen Kongenitale Skelettdysplasien (meist dysproportioniert) Osteogenesis imperfecta (Kollagen I) Achondroplasie (aut.-dom., Neumut., enchondrale Ossifikation) Thanatophore Dysplasie (enchondrale Ossifikation, letal) Achondrogenesis I und II (aut.-rez., letal) Erworben Rachitis (Vitamin D-Mangel) Riesenwuchs Hypophysärer Riesenwuchs (STH-produzierendes Adenom bei noch offenen Epiphysenfugen) Akromegalie (nach Epiphysenschluss) Regeneration Die Regenerationsfähigkeit verhält sich reziprok zur Gewebedifferenzierung. Physiologische Regeneration Einmalig: Milchgebiss Zyklisch: Endometrium Dauernd: „Mausergewebe“, z.B. Endothel, Epidermis, hämatopoetisches System, Spermatogenese Pathologische bzw. reparative Regeneration Vollständig: Restitutio ad integrum. Unvollständig: Defektheilung mit Bildung von Ersatzgewebe (Narbe). Wundheilung Phasen: Exsudationsphase (seröses Exsudat, Antikörper, Fibrin, Plasmafaktoren) Resorptionsphase (Immunzellen) Proliferationsphase (Fibroblasten, Myofibroblasten, Kapillareinsprossung (Granulationsgewebe), Epithelialisierung) Reparationsphase (Bildung extrazellulärer Matrix, Kollagen) -> Narbe (nach 3 Monaten volle Belastbarkeit) Formen der Wundheilung: Primäre Wundheilung (per primam, p.p.) - Frische, saubere Wunde, adaptierte Wundränder - rasche Heilung, geringe Narbenbildung Sekundäre Wundheilung (per secundam, p.s.) - Ältere, offene, infizierte Wunden - Heilung aus der Tiefe, längere Heilungsdauer, Narbenbildung Störungen: „Wildes“ Fleisch : Überschießendes Granulationsgewebe Narben-Keloid : Hypertrophische Narbe bei überschießender Bindegewebsbildung thumb|Defektheilung mit überschießender Narbenbildung nach schwerer Verbrennung. thumb|Primäre Wundheilung, Pyloromyotomie-Narbe 30 Std. nach OP. Knochenheilung nach Frakturen Arten der Knochenheilung: Primäre/direkte Knochenheilung (nur bei anatomischer Reposition und Ruhigstellung, Osteosynthese) : direkte knöcherne Überbrückung des Frakturspalts (Osteoklasten bohren sich in den gegenüberliegenden Knochen, Osteblasten füllen die verbindenden Kanälchen wieder auf). Sekundäre/indirekte Knochenheilung (bei konservativer Frakturbehandlung) : Frakturhämatom -> Kallusbildung (bindegewebige Organisation) -> Faserknochen -> Lamellenknochen Störungen: Pseudarthrose - Bindegewebige Überbrückung des Frakturspalts. Hypertrophe Pseudarthrose durch mangelnde Ruhigstellung, atrophe Pseudarthrose durch mangelnde Versorgung. Frakturkrankheit, SUDECK-Dystrophie - Lokale Atrophie und Schrumpfung von Muskeln, Knorpel, Knochen, Gelenkkapsel und Bandapparat in der Nähe der Fraktur durch chronische Störungen der Trophik (Mikrozirkulation, Innervation). VOLKMANN-Kontraktur - Ischämische und/oder neurogene Kontraktur der Armmuskulatur nach inadäquat versorgter Humerusfraktur mit Kompression der A. brachialis, des N. ulnaris, des N. medianus oder anderer Strukturen. Nekrose und Atrophie der Unterarmmuskulatur, besonders der Flexoren, die Hand befindet sich häufig in Krallenhandstellung. Osteomyelitis - Bakterielle Entzündung des Knochenmarks, insbesondere bei offenen Frakturen zu erwarten. Nervenheilung Periphere Nerven können heilen, da sich jede Schwannsche Gliazelle in zahlreichen Windungen um jeweils nur ein Axon wickelt und nach Absterben des Axons die Axonhülle stehen bleibt. Im ZNS isolieren Oligodendrozyten gleichzeitig zahlreiche Axone, hier ist keine Heilung möglich. Verletzung mit Durchtrennung des Axons -> WALLER'sche Degeneration des peripheren Axonteils -> proximales Axon wächst wieder in die stehengebliebende periphere Axonhülle (ca. 1mm/Tag). Voraussetzung: Genaue Adaptation, z.B. durch Nervennaht. Störungen: Neurom - Bei Amputationsverletzungen oder nicht adaptierten durchtrennten Nerven wachsen die Axone unkontrolliert aus und bilden schmerzempfindliche Nervenfaserknoten. Tumorpathologie Gutartige und bösartige (Krebs) Tumoren sind quasi der Preis für die Regenerationsfähigkeit der Gewebe. Es handelt sich dabei um Ansammlungen von Zellen mit überschießendem und unkontrollierten Wachstum. Tumorklassifikation Typing : Histologischer Typ (welches Ursprungsgewebe ahmt der Tumor nach) Grading : 3 Malignitätsgrade (gegenläufig zum Differenzierungsgrad) Staging : Ausbreitung (TNM-Schema) Einteilung der Tumoren nach Dignität Benigne - Verdrängend wachsend, langsam wachsend, oft abgekapselt, Organgrenzen respektierend, Ausdifferenzierung der Zellen, keine Metastasenbildung. Maligne - Infiltrativ-invasiv wachsend, rasch wachsend -> Nekrosen, unreife, atypische Zellen, Metastasen. Semimaligne - Lokal destruierend, selten Metastasen bildend. Kriterien der Malignität Makroskopisch: Infiltrierend/diffus wachsend Histologisch: Nekrosen, Kapillarisierung (Neoangiogenese), Aufhebung der normalen Histologie. Zytologisch: Polymorphie, basophiles Cytoplasma, erhöhte Kern/Plasmarelation Nukleär: Polymorphie, Polychromasie, Hyperchromasie, Aneuploidie, (vergrößerte) Nukleolen, vermehrt Mitosen, atypische Mitosen, erhöhter Proliferationsindex (Ki-67 = MIB-1). thumb|Adenokarzinom des Pankreas. Links unorganisiert angeordnete Tumorzellen mit überlappenden Kernen und auffälliger Form- und Größenvariation. Rechts gesundes flaches Gangepithel aus uniformen Zellen („Honigwabenmuster“). FNA. thumb|Mitose einer Lymphomzelle. thumb|Ein muzinöses Adenokarzinom des Colon ascendens (links), das aus einem villösen Adenom (rechts) hervorging. Kanzerogenese Mutagene: Chemikalien Aromatische polyzyklische Kohlenwasserstoffe: Benzpyren, Anthrazen, Tabakrauch, Abgase Aromatische Amine: Anilin, Aflatoxin (Aspergillus flavus), Benzidin, Benzol, Epoxide, Nitrosamine Pharmaka (Zytostatika) Viren: Virale Onkogene v-onc (Physiologische Protoonkogene (c-onc), zB. c-erb oder Bcl2, die durch Virus-DNA-Insertion verändert werden), Bsp.: HPV 16, 18 Zervixkarzinom Ionisierende Strahlung Chronische Entzündungen (Colitis ulcerosa) Präkanzeröse Konditionen (XP, FAP, HNPCC u.a.) Synkanzerogenese: Mutagene können sich bezüglich einer bestimmten Tumorentität additiv, überadditiv oder multiplikativ zueinander verhalten. Bsp.: Das Risiko für ein Bronchialkarzinom wird durch Asbestexposition 5x erhöht, durch Rauchen 10x. Asbest und Rauchen verhalten sich beim BC multiplikativ, das Risiko für einen Asbestexponierten Raucher ein BC zu entwickeln liegt also 50fach höher als beim nicht-rauchenden Bevölkerungsdurchschnitt! Durch genetische Mutationen (ein Allel betroffen) kann die individuelle Anfälligkeit erhöht sein! Wichtige Mutagene und Risikofaktoren nach Organsystemen: Atemwege: Nasen und NNH: Eichen- und Buchenholzstäube, Nickelverbindungen, Zinkchromat Rachen: HPV, Rauchen, Alkohol Larynx: HPV, Asbest, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAH) Lunge: Rauchen, Passivrauchen, Radon, aromatische Amine, Arsen, Asbest, Beryllium, Bischlordimethylether, Cadmiumverbindungen, chromhaltiger Staub, Hartmetalle (Wolframkarbid, Cobalt), Faserstäube, ionisierende Strahlen, Monochlordimethylether, Nickelverbindungen, Nitrosamine, PAH, Teer, Zinkchromat, Quarzstaub, Senfgas, Thorium, Uran Pleura: Asbest Seröse Häute (Pleura, Peritoneum, Tuncica vaginalis, Perikard): Asbest MDT: Magen: Helicobacter pylori, Nitrosamine Darm: Faserarme Ernährung, Nitrosamine, Adipositas Leber: Arsen, Vinylchlorid, chronische Hepatitis B und C Gallengänge: Leberegel (Clonorchis, Opisthorchis) Harnwege: 4-Aminodiphenyl, Benzidin, 4-Chlor-o-Toluidin, 2-Naphthylamin, Azofarbstoffe, Bilharziose, Arsen, Nitrosamine Haematopoetisches System: Benzol, ionisierende Strahlen, Trisomie 21 Haut: UV-Licht, Arsen, Teer, ionisierende Strahlen Genotoxine erhöhen die Inzidenz maligner Tumoren, sie vorverlagern den Erkrankungszeitpunkt (= Verkürzung der Latenzzeit) und sie erweitern das Tumorspektrum in einem Gewebe. Mechanismen: Punktmutationen: Basenaustausch, Addition, Deletion Translokation (zB. t9/22 -> Philadelphia-Chromosom Bcr-Abl) Amplifikation Folgen: Aktivierung von Protoonkogenen c-onc, die physiologisch vorkommen und für an der Proliferation beteiligte Gene kodieren, zB. Wachstumsfaktoren, Wachstumsfaktorrezeptoren, Tyrosinkinasen u.a. Abschaltung von Tumorsupressorgenen, zB. DNA-Reparaturgene, Cycline Formale Pathogenese: Initiation - Initialer DNA-Schaden, Mutation Latenz - Bis zu Jahrzehnten! Promotion - Weitere Mutationen, Hormonwirkung Progression - Entartung Letztlich entsteht ein Tumor nicht von heute auf morgen, sondern die Zellen entarten über zahlreiche Zwischenschritte, bei denen diverse Gene an- und abgeschaltet werden. Bsp.: Adenom-Karzinom-Sequenz bei Darmkrebs unter Beteilung des Oncogens c-Ki-ras und der Tumorsupressorgene p53, APC, DCC u.a.m. Betroffen sind besonders Gewebe mit hoher regeneratorischer Aktivität (Epithel -> Karzinom, Knochenmark/Immunsystem -> Leukämie, Lymphome). Die Zunahme der Zellteilungen durch die Entartung beschleunigt dabei die Anhäufung von Mutationen im Sinne eines Circulus vitiosus und die Entstehung verschieden gut angepasster Zellklone, was den Tumorzellen einen Selektions- und Wachstumsvorteil gegenüber den körpereigenen Abwehrmechanismen und Geweben beschert. Invasion Abfolge: Orientierung (Lamininrezeptoren) Lokale Proteolyse (Cathepsin D, Kollagenasen) Dissoziation - Die Krebszelle zieht die Adhäsionsmoleküle ein, kann den Zellverband verlassen, Verlust der Kontaktinhibition) Lokomotion (Migration) Metastasierung Abfolge: Infiltration - Einwachsen in umliegende Gewebe Invasion - Eindringen in Blut- und Lymphwege Disseminierung (lymphogen, hämatogen) - Verteilung im Organismus Arrest im Zielorgan - Adhäsion an Rezeptoren oder Oberflächenmoleküle oder Steckenbleiben von Tumorzellemboli im Kapillarbett. Reinvasion - Einwachsen ins Zielorgan Angiogenese - Der Tumor bildet angiogenetische Wachstumsfaktoren, die das Wachstum neuer Gefäße stimulieren. Anschluß an Arteriolen Arterialisierung des Tumors (keine Venenbildung!) Metastasierungswege: Lymphogen - Über die Lymphwege Hämatogen - Über den Blutweg (direkt oder erst lymphogen und dann über den Angulus venosus Eintritt in die Zirkulation) Kanalikulär - Entlang seröser Häute Per continuitatem - Direkt durchwachsend Metastasierungstypen: Cava-Typ : Organ -> Lunge Arterieller Typ : Lunge -> Körper Pfortadertyp : GIT -> Leber Paravertebraler Venenplexus-Typ : Organ -> Wirbelsäule (Mamma-, Prostata-, Ovarial-Ca) Cavitär : Organ -> Pleura, Peritoneum, Pericard Lymphogen-hämatogen : Lymphgefäß -> Ductus thoracicus -> Venewinkel -> Blutbahn Folgen der Tumorerkrankung Kompression umliegender Strukturen Stenosierung Ulzeration Gefäßarrosion Fistelung Nekrose Abflussstörungen Anämie (Ursachen: Chronische Blutung, Hämatopoesehemmung durch Tumorfaktoren, Knochenmarksverdrängung durch Metastasen, AIHA) Gewichtsverlust Paraneoplastische Syndrome (U: Entstehen indirekt durch vom Tumor freigesetzte Zerfallsprodukte und hormonähnliche Substanzen an primär nicht betroffenen Organen und Autoimmunphänomene (Kreuzantigenität)) Bsp.: Hautveränderungen (Akanthose, Acanthosis nigricans maligna, Hyperkeratose, Dermatomyositis, Bullöses Pemphigoid) Hämatologische Veränderungen (Anämie, leukämoide Reaktionen, Polyzythämie, Thrombosen, Nichtbakterielle thrombotische Endokarditis NBTE) Endokrinopathien (M. Cushing (ACTH), Schwartz-Bartter-Syndrom (SIADH), Hyperkalzämie (PTH), Hypoglykämien (Insulin), Karzinoidsyndrom (5-HT, Histamin, Bradykinin), Polyzythämie (EPO)) Myasthenia gravis (bei Thymomen) Paraneoplastische Kleinhirnatrophie, Polyneuritis Glomerulonephritis Spontane Tumorregression Zerstörung von Tumorgewebe durch Makrophagen, NK, CD8-Zellen, AK (durch Kreuzantigenität auch Autoaggressionserkrankungen) Spontanremission Vollständige oder teilweise, vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung sämtlicher oder einiger Aktivitätsmerkmale einer bösartigen Erkrankung, ohne Behandlung oder unter einer Behandlung, wo dies nicht zu erwarten gewesen wäre. Nicht unbedingt gleichbedeutend mit Heilung (Spontanheilung)! Häufigkeit: 1:60.000 bis 1:100.000, Dunkelziffer! In mehr als der Hälfte der Fälle betrifft die Spontanremission folgende Tumore: Malignes Melanom, malignen Lymphom, kindliche Neuroblastome, Nierenzellkarzinom Tumormarker Dienen hauptsächlich der Verlaufskontrolle und Rezidivfrüherkennung., einige auch zum Screening (PSA) und zur histopathologischen Diagnose (Immunhistochemie). Onkofetal AFP CEA Hormone HCG (Trophoblasttumor) Kalzitonin (C-Zell-Karzinom) Katecholamine (Phäochromozytom) Isoenzyme Saure Prostataphosphatase Neuronen spezifische Enolase (NSE) Glykoproteine CA 125 CA 19-9 CA 15-3 Intermediärfilamente Keratin (Epithel) Vimentin (Bindegewebe) Neurofilamente (Nervenzelle) Desmin (Muskel) Aktin Leukozytenantigen Spezifische (Glyko)Proteine Ig (Plasmazelltumoren) PSA (Prostatakarzinom) Thyreoglobulin (Schildrüsenkarzinom) Weblinks http://focosi.altervista.org/pathohomoprocess_regressive.html#degenerations